Targeting ARID1A: Leveraging synthetic lethality as a therapeutic strategy in breast cancer through CRISPR screening
ARID1A Hedefleme: CRISPR tarama yoluyla meme kanserinde sentetik letaliteyi terapötik bir strateji olarak kullanma
- Tez No: 918095
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖZDE KORKMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri, genetik ve moleküler çeşitliliğiyle dünya genelinde en yaygın ve zorlu malignitelerden biridir. Meme kanseri ile ilişkili birçok genetik değişiklik arasında, ARID1A genindeki mutasyonlar, hastalığın ilerlemesi ve tedaviye direnç mekanizmalarındaki rolleriyle dikkat çekmektedir. ARID1A, kromatin yeniden düzenleme, gen ekspresyonu düzenleme ve DNA onarımı süreçlerinde kritik bir tümör baskılayıcı gen olarak görev yapar. ARID1A'daki işlev kaybı mutasyonları tüm meme kanserlerinin yaklaşık %2,5'inde görülmekle birlikte, bu oran metastatik ve geleneksel tedavilere dirençli vakalarda %12'ye kadar çıkmaktadır. Tümör baskılayıcı genlerin kanser hücrelerinde doğrudan hedeflenmesinin zorluğu göz önüne alındığında, ARID1A'nın fonksiyon kaybını tedavi için kullanmayı amaçlayan en umut verici strateji, bu gen için sentetik ölümcül ortakların belirlenmesidir. Bu tezdeki amaç, ARID1A nakavt ve vahşi tip hücreleri kullanarak EPIKOL taraması yapmak, ARID1A'nın sentetik ölümcül ortaklarını belirlemek ve bunlar arasındaki fonksiyonel ilişkileri incelemektir. Çalışmada, CRISPR-Cas9 taraması yapılarak, ARID1A yetersizliğine özgü zayıflıklar sistematik olarak ortaya çıkarılmıştır. Bu araştırma, NOC2L, SMARCB1 ve TRRAP'i, ARID1A mutant meme kanseri hücrelerindeki en umut verici sentetik ölümcül etkileşimler olarak tanımlamıştır. Bu genlerin her biri, hem 2D hem de 3D in vitro modellerde önemli etkiler göstermiştir. Özellikle, kromatin yeniden düzenleme ve TP53 yolunun önemli bir düzenleyicisi olan NOC2L, kritik bir zayıflık olarak öne çıkmıştır. NOC2L'nin kaybı, hücre çoğalmasında belirgin azalma, koloni oluşumunda bozulma ve sferoid büyümesinde engellenme ile sonuçlanmıştır. SWI/SNF kompleksi içinde yer alan bir tümör baskılayıcı olan SMARCB1 ve histon asetiltransferaz komplekslerinin bir bileşeni olan TRRAP, hücre çoğalmasını ve 3D sferoid gelişimini bozarak önemli sentetik ölümcül etkiler göstermiştir. Bu bulgular, NOC2L, SMARCB1 ve TRRAP'in ARID1A yetersizliğine sahip kanserlerde önemli zayıflıklar olduğunu ve özellikle NOC2L'nin güçlü bir terapötik hedef olarak öne çıktığını göstermektedir. Bu çalışma, ARID1A yetersizliği olan ve geleneksel tedavilere dirençli kanserler için potansiyel terapötik stratejiler geliştirilmesine yönelik değerli bilgiler sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is one of the most common and challenging malignancies worldwide, characterized by significant genetic and molecular diversity. Among the numerous genetic alterations associated with breast cancer, mutations in the ARID1A gene have gained attention for their role in disease progression and resistance to treatment. ARID1A serves as a crucial tumor suppressor gene, playing a central role in chromatin remodeling (CR), gene expression regulation, and DNA repair. Inactivating mutations in ARID1A occur in approximately 2.5% of all breast cancers, but this prevalence increases to around 12% in metastatic cases that are resistant to conventional therapies. Due to the challenges associated with directly targeting tumor suppressor genes in cancer cells, identifying synthetic lethal partners for ARID1A has become a promising strategy to exploit its functional loss for therapeutic benefit. The aim of this thesis was to leverage ARID1A knockout and wild-type breast cancer cells to conduct CRISPR screening targeting epigenetic factors, with the goal of identifying synthetic lethal partners of ARID1A and exploring the functional relationships between them. The study integrated CRISPR-Cas9 screening to systematically uncover vulnerabilities specific to ARID1A-deficient cells. This research identified NOC2L, SMARCB1, and TRRAP as the most promising synthetic lethal interactions in ARID1A-mutant breast cancer cells, demonstrating significant effects in both 2D and 3D in vitro models. NOC2L, a key regulator of CR and the TP53 pathway, emerged as a particularly critical vulnerability, with its loss significantly reducing proliferation, impairing colony formation, and inhibiting spheroid growth. SMARCB1, a tumor suppressor within the SWI/SNF complex, and TRRAP, a component of HAT complexes, also exhibited substantial synthetic lethal effects, disrupting cell proliferation and 3D spheroid development. These findings highlight NOC2L, SMARCB1, and TRRAP as essential vulnerabilities in ARID1A-deficient cancers, with NOC2L emerging as a compelling therapeutic target. This study offers valuable insights into potential therapeutic strategies for ARID1A-deficient cancers, particularly those resistant to conventional treatments.
Benzer Tezler
- Asetaminofenin koaservasyon-faz ayrışması yöntemiyle mikrokapsüllerinin hazırlanması
Başlık çevirisi yok
AYŞEGÜL KARATAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAMER BAYKARA
- Siklofosfamid mikrokürelerinin formülasyonu ve in vitro-in vivo yararlanımı üzerinde çalışmalar
Başlık çevirisi yok
İMRAN VURAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜHEYLA KAŞ
- JIT (tam zamanında) üretim sistemi yaklaşımı ve bir uygulama önerisi
Başlık çevirisi yok
AYFER DOYURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1990
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiAnadolu ÜniversitesiY.DOÇ.DR. NİHAT YÜZÜGÜLLÜ
- Bir üretim girdisi olarak enerji ve kontrolü
As a production in put, energy and its control (energy conservation)
AYTAÇ AYDIN
- A Short-term load prediction algorithm for dynamic economic dispatch
Başlık çevirisi yok
TAMER ADANIR
Yüksek Lisans
İngilizce
1991
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiDOÇ.DR. İSMET ERKMEN