Üçlü negatıf meme kanserı tedavısınde hedeflı taşıyıcı sıstem kullanarak gelıştırılen yenılıkçı bır yaklaşım: folat hedeflı lıpozomal SN-38 ve flavonoıd kombınasyonu
An innovative approach for the treatment of triple negative breast cancer using a targeted delivery system: Folate targeted liposomal SN-38 and flavonoid combination
- Tez No: 912480
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Tıbbi Biyoloji, Farmasötik Toksikoloji, Polymer Science and Technology, Medical Biology, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Kemoterapi-kanser-bölgesel perfüzyon, Meme kanseri, Chemotherapy-Cancer-Regional Perfusion
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Üçlü negatif meme kanseri, yüksek nüks ve metastaza sahip heterojen tümör grubudur. Klinikte tedavi seçenekleri sınırlı olması sebebiyle yeni ilaç keşiflerine ve tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyulmaktadır. İrinotekan, klinikte kullanılan etkili bir antikanser ajandır. İrinotekan, SN38 aktif metaboliti aracılığıyla antikanser etki gösterse de SN38'in kısa yarı ömrü ve yan etkileri kullanımını kısıtlamaktadır. Mevcut tez çalışmasında SN38'in sınırlamalarının üstesinden gelmek amacıyla SN38-OA modifikasyonu gerçekleştirildi. SN38-OA'nın antikanser etkisini arttırmak ve sağlıklı hücredeki sitotoksisitesini düşürmek amacıyla kurkumin fenoliğiyle kombin kullanımı değerlendirilmiştir. Kombinasyon, uzun dolaşım süresi, artan stabilite ve hedefe yönelik aktivite sağlamak amacıyla lipozomla kapsüllenerek, lipozomlar folat reseptörlerini hedefleyen folik asit ile konjuge edilmiştir. Bu çalışma, MDA-MB-231 hücre hattında SN38-OA lipofilik ön ilaç sentezinin kurkumin ile sinerjistik etkisini ve bunun yanında folik asit-konjugeli lipozomal enkapsüle SN38-OA/Cur kombinasyonunun antitümoral ve antimetastatik etkilerini sunan ilk çalışmadır. Proje kapsamında FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformülasyonu, MDA-MB-231 hücrelerinde proliferasyon, apoptoz indüksiyonu, oksidatif stres düzeyleri, hücre döngüsü düzenlenmesi, hücre göçü inhibisyonu ve tümorosfer oluşumu üzerindeki etkileri açısından kapsamlı olarak analiz edilmiştir. Ayrıca, EMT yolağı ile ilişkili genlerin ekspresyon değişiklikleri incelenmiştir. Sonuç olarak, elde edilen FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformülasyonu ile SN38'in sınırlamalarının önüne geçilerek uzun dolaşımlı, stabil, üç boyutlu tümör yapısına etki eden, sağlıklı hücrelerdeki toksisitesinin yüksek oranda indirgendiği, tümöre hedefli bir ilaç taşınımı elde edilmiştir (IC50:25nM/25uM; CI<1.0, *p<0,001). FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformülasyonunun EMT yolağınının baskılanması ile hücre migrasyonunu engellediği ve reaktif oksijen türlerininin düzeylerini arttırarak apoptoz ile seyreden otofajiyi indüklediği tespit edilmiştir. Bulguların FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformülasyonunun üçlü negatif meme kanserinde kullanılan tedavi seçeneklerine alternatif, tümöre hedefli ve sağlıklı hücrelerde minimum toksisiteye sahip potansiyel bir terapötik ajan olabileceği öngörülmektedir.
Özet (Çeviri)
Triple-negative breast cancer is a heterogeneous tumor group with high recurrence and metastasis. Since the clinic has limited treatment options, new drug discoveries and treatment approaches are needed. Irinotecan is an effective anticancer agent used in the clinic. Although irinotekan shows anticancer effect through the active metabolite SN38, the short half-life and side effects of SN38 limit its use. In the present thesis, SN38-OA modification was performed to overcome the limitations of SN38. The combination of SN38-OA with kurkumin phenolic was evaluated to enhance the anticancer effect of SN38-OA and to reduce its cytotoxicity in healthy cells. The combination was encapsulated in liposomes to provide long circulation time, increased stability and targeted activity, and the liposomes were conjugated with folic acid targeting folate receptors. This is the first study to report the synergistic effect of SN38-OA lipophilic prodrug synthesis with kurkumin in the MDA-MB-231 cell line, as well as the antitumour and antimetastatic effects of folic acid-conjugated liposomal encapsulated SN38-OA/Cur combination. Within the project's scope, FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformulation was extensively analyzed in terms of its impact on proliferation, apoptosis induction, oxidative stress levels, cell cycle regulation, cell migration inhibition, and tumorsphere formation in MDA-MB-231 cells. In addition, expression changes of genes related to the EMT pathway were analyzed. As a result, with the FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformulation obtained, a long-circulating, stable, three-dimensional tumor structure-acting, tumor-targeted drug delivery with highly reduced toxicity in healthy cells was obtained by avoiding the limitations of SN38 (IC50:25nM/25uM; CI<1.0, *p<0,001). FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformulation inhibited cell migration by suppressing the EMT pathway and induced autophagy with apoptosis by increasing the levels of reactive oxygen species. The findings suggest that FA-LipoSN38-OA/Cur nanoformulation may be a potential therapeutic agent alternative to the treatment options used in triple negative breast cancer, tumour targeted and with minimal toxicity in healthy cells.
Benzer Tezler
- Altın nanoparçacığa konjuge edilmiş hedeflenmiş ilaç taşıma sisteminin gemsitabine dirençli üçlü negatif meme kanseri hücre hattındaki antikanser etkisinin fenotipik profilleme yöntemiyle araştırılması
Investigation of the anticancer effect of a targeted drug delivery system conjugated to gold nanoparticles on gemcitabine-resistant triple-negative breast cancer cell line using phenotypic profiling
EBRAL AKGÜN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyoteknolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GAMZE YEŞİLAY
- Meme kanseri tedavisi için RGD hedefli gen taşıyıcı nanosistemlerin tasarımı, İn Vitro ve İn Vivo değerlendirilmesi
Development of RGD-targeted gene carrier nanosystems for breast cancer treatment: In Vitro and In Vivo evaluation
BÜŞRA CESUR ERGÜN
Doktora
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DEVRİM DEMİR DORA
- Hedeflendirilmiş NVP-BEZ235 ilacının gemsitabine dirençli üçlü negatif meme kanseri hücre hattındaki antikanser etkisinin araştırılması
Investigation of anticancer effect of targeted NVP-BEZ235 drug on gemcitabine-resistant triple negative breast cancer cell line
ŞURANUR AYVAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyoteknolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP BÜŞRA BOLAT
- Ranolazine ve flecainide'in üçlü negatif meme kanseri hücreleri üzerindeki anti-metastatik etkisi
The anti-metastatic effect of ranolazine and flecainide on triple-negative breast cancer cells
MELTEM DEMİREL
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Moleküler Tıpİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEYHAN ALTUN
- Naftakinon türevli yeni sentez bileşiklerin üçlü negatif meme kanseri üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of new synthesis compounds with naphtaquinone derivatives on triple negative breast cancer
HATİCE DİNÇER
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Moleküler Tıpİstinye ÜniversitesiKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ENGİN ULUKAYA