Geri Dön

Computational design of nanobodies targeting the neoantigens of oncogenic KRAS G12 mutations

Onkojenik KRAS G12 mutasyonlarının neoantijenlerini hedefleyen nanokorların hesaplamalı tasarımı

PDF İndir

  1. Tez No: 902605
  2. Yazar: MURATCAN MENTEŞ
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ CİHANGİR YANDIM
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Biyomühendislik, Biyokimya, Molecular Medicine, Bioengineering, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Moleküler dinamik, Moleküler dinamik benzetimi, Moleküler kenetleme, Monoklonal antikorlar, İmmünoloji, Molecular dynamic, Molecular dynamic simulation, Molecular docking
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyoinformatik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), kötü prognozu ve sınırlı tedavi seçenekleri ile en ölümcül kanserlerden biri olmaya devam etmektedir. KRAS mutasyonları, özellikle G12 sıcak nokta kalıntısındaki mutasyonlar, PDAC'deki en yaygın ve en erken gerçekleşen olaylar arasında yer almaktadır. Bu nedenle, KRAS tarafından oluşturulan neoantijenler, antikorlar kullanılarak tanı ve tedavi için potansiyel hedefler olarak önerilmiştir. Ancak, antikorlar büyük makromoleküllerdir ve PDAC'nın yoğun ve nabız atan mikroçevresinin oluşturduğu zorluklarla karşı karşıya kalmaktadırlar. Bu çalışma, antikorların çok daha küçük karşılıkları olan nanobody'lerin hesaplamalı tasarımını amaçlamaktadır. Bu makromoleküller, KRAS G12 neoantijenlerini hedefleme ve daha önce belirtilen zorlukların üstesinden gelme potansiyeline sahip olabilirler. Nanobody'lerin tasarımı için, KRAS neoantijenlerine bağlandığı bilinen T-Hücre Reseptörleri ve antikorlardan alınan tamamlayıcı-belirleyici bölgeler, stabil bir nanobody iskeletine yerleştirildikten sonra, bu belirleyici bölgelerin eklenmesiyle oluşturulan nanobody'lerin 3 boyutlu yapıları oluşturulmuş ve KRAS G12 peptit-HLA (İnsan lökosit antijeni) komplekslerine karşı bağlanma ilişkileri, moleküler docking ve moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak değerlendirilmiştir. Peptit-nanokor etkileşim enerjileri, Moleküler Mekanik Poisson-Boltzmann Yüzey Alanı (MM-PBSA) analizleri ile hesaplanmış ve daha ayrıntılı olarak“decomposition”analizleri ile incelenmiştir. In silico sonuçlarımız, nanobody-9'un KRAS G12D neoantijenine spesifik bağlanma ilişkisi gösterdiğini ve aynı zamanda wildtype KRAS'tan ortaya çıkabilecek olası peptitler için düşük bağlanma ilişkisini koruduğunu ortaya koymuştur. Burada sunulan bulgular, daha ileri in vitro ve in vivo doğrulama deneylerini gerektirmektedir. Gelecekteki araştırmalar, nanobody-9'un tanısal ve terapötik potansiyelini keşfederek, nihai hedef olarak klinik uygulamalara yönelik ilerlemeyi sağlayabilir.

Özet (Çeviri)

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains as one of the deadliest cancers, with poor prognosis and limited treatment options. KRAS mutations, particularly on the hotspot residue G12, are among the most prevalent and earliest driver events in PDAC. Hence, neoantigens formed by KRAS have been proposed as potential targets for diagnosis and therapy by utilizing antibodies. However, antibodies are large macromolecules, and they face challenges posed by the dense and pulsating PDAC microenvironment. This study aims to computationally design much smaller counterparts of antibodies, which are known as nanobodies. These macromolecules could target KRAS G12 neoantigens and are potentially capable of overcoming the challenges mentioned earlier. To design the nanobodies, complementarity-determining regions (CDRs) from T-Cell-Receptors (TCRs) and antibodies, which are already known to bind KRAS neoantigens, were grafted onto a stable nanobody scaffold. The 3D structures of grafted nanobodies were then generated and evaluated for their binding affinities towards KRAS G12 peptide-HLA (Human leukocyte antigen) complexes by employing molecular docking and molecular dynamics simulations. Peptide-nanobody interaction energies were calculated using Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA) analyses and further examined through decomposition calculations. Our in silico results demonstrated specific binding affinity of nanobody-9 towards the KRAS G12D neoantigen whilst also maintaining low binding affinity for possible peptides likely to be arisen from wildtype KRAS. The findings presented here warrant further in vitro and in vivo validation experiments. Future research could explore nanobody-9's diagnostic and therapeutic potential, with the ultimate goal of advancing toward a clinical application.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    951505

    Computational nanobody design for oligomeric amyloid-beta

    Oligomerik amiloid-beta için hesaplamalı nanokor tasarımı

    SÜMEYLA CEREN ELMACI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Biyokimyaİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU UYAR

  2. Tez No

    989799

    In-sılıco modelleme teknikleri kullanılarak anti-CD20 nanobody dizaynı

    Design of an anti-CD20 nanobody using in silico modeling techniques

    ÖZLEM GÜLAÇTI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    BiyomühendislikYıldız Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALPER YILMAZ

  3. Tez No

    610917

    A computational study investigating the communication network within proteins and the change in their dynamics upon ligand binding, mutation and post-translational modifications

    Proteinler içindeki iletişim ağını ve ligand bağlama, mutasyon ve çeviri sonrası değişiklikler üzerindeki dinamiklerindeki değişimi inceleyen hesaplamalı bir çalışma

    AYSİMA HACISÜLEYMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK ERMAN

  4. Tez No

    116346

    Computational design of composite tubes and pressure vessels

    Kompozit boruların ve basınçlı kapların hesaplamalı yöntemle tasarımı

    K. AYŞE İLHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2001

    Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. LEVEND PARNAS

    PROF. DR. ÖMER GÜNDÜZ BİLİR

  5. Tez No

    276938

    Computational design of a peptide inhibitor for amyloid beta (Aß) aggregation in alzheimer's disease

    Alzheimer hastalığındaki amyloid beta birikimi için hesaplamalı olarak peptid inhibitör tasarlanması

    GÖZDE ESKİCİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK ERMAN

Geri Dön