Bazı yeni 2 ve/veya 6-sübstitüe-8-fenil-imidazopirimidin (Pürin) türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of some new 2 and/or 6-substituted-8-phenyl-imidazopyrimidine (Purine) derivatives, elucidation of their structures and investigation of their anticancer activities
- Tez No: 899330
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ HAKAN GÖKER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu tez çalışmasında yeni bazı 6,8-disübstitüe, 2,8-disübstitüe, 2,7,8-trisübstitüe ve 2,8,9-trisübstitüe pürin türevi bileşiklerin (A1-9, B1-11) sentezi yapılmıştır. 6,8-disübstitüe pürin türevlerinin sentezinde önce, başlangıç maddesi 6-kloropirimidin-4,5-diamin'den hareketle amonyum klorür, POCl3 ve 4-florobenzoil klorür'ün siklizasyon reaksiyonu sonucu 6-kloro-8-(4-florofenil)-9H-pürin (1A) edilmiştir. Bu bileşiğin 6.konumundaki klor atomunun çeşitli aromatik/alisiklik amin ve anilin türevleriyle nükleofilik sübstitüsyonu ile sonuç bileşikleri (A1-9) sentezlenmiştir. 2,8-Disübstitüe-9H-pürin türevlerinin sentezinde ilk olarak 2-kloropirimidin-4,5-diamin'den hareketle benzaldehit veya 4-klorobenzaldehitle Schiff bazları (1B, 3B) elde edilmiştir. Bu bileşiklerin N-bromosüksinimid ile ısıtılmasıyla halka siklizasyonu gerçekleştirilmiş ve 2-kloro-8-(4-klorofenil)-9H-pürin (2B) ve 2-kloro-8-fenil-9H-pürin (4B) elde edilmiştir. Bileşik 2B'nin izopropanol içerisinde, 2. konumundaki klor sübstitüenti üzerinden karşılık gelen aromatik/alifatik amin türevleriyle nükleofilik sübstitüsyonu sonucu 2-sübstitüe-8-(4-klorofenil)-9H-pürin türevi (B1-7) yeni bileşikler elde edilmiştir. 2,7,8-Trisübstitüe ve 2,8,9-trisübstitüe pürin türevlerinin sentezinde bileşik 4B'nin alkilasyonu, DMF içinde K2CO3 ile 4-florobenzil bromür ilave edilerek yapılmıştır. Pürin halkasının tautomerik karakteri nedeniyle bazı rejioizomerlerin oluşumu görülmüş, sırasıyla 9. ve 7. konumlarında 4-florofenil grubu taşıyan B8a ve B8b rejioizomerleri kromatografik yöntemlerle izole edilmiştir. Bu bileşiklerin çeşitli amin türevleriyle alkilasyonuyla 2-Sübstitüe-N9/N7-Sübstitüe-8-fenilpürin türevi yeni bileşikler (B9a, B9b, B10, B11) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapı aydınlatmaları 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, NOESY, HSQC, HMBC, 1H-15N-HMBC, Mass gibi enstrümental analiz yöntemleriyle yapılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin THP-1 akut monositik lösemi, H929 multipl miyelom ve U937 histiyositik lenfoma hücre hatlarında oluşturduğu sitotoksik etki, bilinen antikanser ilaç 5-Florourasil pozitif kontrolüne karşı incelenmiştir. Farklı konsantrasyonlarda yol açtıkları inhibisyon yüzdeleri hesaplanmış, sonuçlar yüzde canlılık değerlerini gösterecek şekilde verilmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında 8-(4-Klorofenil)-2-[4-(4-(triflorometil)fenil)piperazin-1-il]-9H-pürin (B7) IC50=1.08-1.5 μM/mL değerleriyle en iyi aktivite gösteren bileşiktir. 5-FU ile kıyaslandığında bileşik A1 ve B7'nin THP1 hücre hattında daha etkili olduğu görülmüştür. Sentezlenen bileşiklerin tamamı U937 hücre hattında 5-FU'a kıyasla daha yüksek antikanser aktivite göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this thesis, some new 6,8-disubstituted, 2,8-disubstituted, 2,7,8-trisubstituted and 2,8,9-trisubstituted purine derivative compounds (A1-9, B1-11) were synthesized. In the synthesis of 6,8-disubstituted purine derivatives, firstly, 6-chloro-8-(4-florophenyl)-9H-purine (1A) was obtained as a result of cyclization reaction of ammonium chloride, POCl3 and 4-florobenzoyl chloride starting from the starting material 6-chloropyrimidine-4,5-diamine. The final compounds (A1-9) were synthesized by nucleophilic substitution of the chlorine atom at the 6th position of this compound with various aromatic/alicyclic amine and aniline derivatives. In the synthesis of 2,8-disubstituted-9H-purine derivatives, firstly Schiff bases (1B, 3B) were obtained by starting from 2-chloropyrimidine-4,5-diamine with benzaldehyde or 4-chlorobenzaldehyde. Ring cyclization was achieved by heating these compounds with N-bromo succinimide, and 2-chloro-8-(4-chlorophenyl)-9H-purine (2B) and 2-chloro-8-phenyl-9H-purine (4B) were obtained. As a result of nucleophilic substitution of compound 2B with the corresponding aromatic/aliphatic amine derivatives via the chlorine substituent at position 2 in isopropanol, new compounds such as 2-substituted-8-(4-chlorophenyl)-9H-purine derivative (B1-7) were obtained. In the synthesis of 2,7,8-trisubstituted and 2,8,9-trisubstituted purine derivatives, alkylation of compound 4B was carried out by adding 4-florobenzyl bromide with K2CO3 in DMF. Due to the tautomeric character of the purine ring, the formation of some regioisomers was observed, and regioisomers B8a and B8b carrying 4-florophenyl group at positions 9 and 7, respectively, were isolated by chromatographic methods. By alkylation of these compounds with various amine derivatives, new compounds (B9a, B9b, B10, B11) derived from 2-substituted-N9/N7-Substituted-8-phenylpurine were synthesized. The structure elucidation of the synthesized compounds were achieved by their 1H-NMR, 13C-NMR, NOESY, COSY, HSQC, HMBC, 1H-15N-HMBC spectra and Mass spectral data. The cytotoxic effects of the synthesized compounds on THP-1 acute monocytic leukemia, H929 multiple myeloma and U937 histiocytic lymphoma cell lines were investigated against the known anticancer drug 5-Florouracil positive control. Inhibition percentages at different concentrations were calculated and the results are given to show percent viability values. Among the synthesized compounds, 8-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-(trifloromethyl)phenyl)piperazin-1-yl]-9H-purine (B7) was the compound with the best activity with IC50=1.08-1.5 μM/mL. When compared to 5-Fluorouracil, it was seen that compounds A1 and B7 were more effective in THP1 cell line. All of the synthesized compounds showed higher anticancer activity compared to 5-FU in U937 cell line.
Benzer Tezler
- Synthesis of some new 2-(substitutedphenyl)imidazo[4,5-c] pyridine derivatives and their pharmacological properties
Bazı yeni 2-(sübstitüe-fenil)imidazo[4,5-c]piridin türevlerinin sentezi ve farmakolojik aktiviteleri
MOFTAH ALTAIB MOFTAH ALSHALWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ HAKAN GÖKER
- Ulaş Sağlık Ocağı merkezinde nüfusun bazı niteliklerine ve konutların durumuna ilişkin bir çalışma
An Investigation carried out at the Ulaş Public Health Centre concerning some characteristics of the population and housing conditions in the district of Ulaş
EROL ŞANLI
Doktora
Türkçe
1985
Halk SağlığıCumhuriyet ÜniversitesiHalk Sağlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SERVET ÖZGÜR
- Organize sanayi bölgelerinde iş güvenliği sorunlarının teknik ve bilimsel araştırılmasında bir yöntem önerisi
Başlık çevirisi yok
MEHMET ALİ YILDIRIM
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Çalışma Ekonomisi ve Endüstri İlişkileriGazi ÜniversitesiKazaların Çevresel ve Teknik Araştırması Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. İBRAHİM BOYNUKALIN
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
- Pik demiri ve karbon çeliğinin sulu çözeltiler içindeki korozyon hızının tayini
Determination of the rate of corrosion of the cast iran and carbon steel in the aqueous solutions
EMİNE NAZAN ÜNAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Kimya MühendisliğiGazi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HAYRİ YALÇIN