Targeting mitochondria with antibiotics as a means of overcoming chemoresistance in triple negative breast cancer
Antibiyotiklerle mitokondriyi hedefleyerek üçlü negatif meme kanserinde kemodirencin aşılması
- Tez No: 898300
- Danışmanlar: DR. ALEX LYAKHOVICH
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser yarım yüzyıldan fazla bir süredir dünya çapında önemli bir ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. Diğer türlerin yanısıra meme kanseri kadınlarda en önemli ölüm nedenidir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC) olarak bilinen meme kanseri türü, en agresif olan alt tiptir. Östrojen ve progesteron reseptörlerinin sentezlenmemesi ve epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin düşük ekspresyonu, TNBC'nin hormonal tedaviden kaçınmasına olanak tanıyarak diğer kanser karşıtı tedavi yaklaşımlarının araştırılmasını mecbur kılmaktadır. Kanser hastaları doğrudan birincil kötü huylu tümörlerden ziyade, sıklıkla kanser direncinin eşlik ettiği metastazdan hayatlarını kaybetmektedirler. Bu yüzden tedavi çabalarının özellikle metastatik hastalığın ortaya çıkışıyla mücadeleye yönlendirilmesi gerekmektedir. Metastaz, kanser kök hücreleri (CSC'ler) adı verilen, tümör içindeki belirli alt küme hücreleri tarafından tetiklenmektedir. Bu, sonunda bu tür hücrelerin progenitörler geliştirmesine ve metastaz yaparak diğer organlarda kolonileşmesine sebep olmaktadır. CSC'ler yavaş bölenen ve bu nedenle kemoterapiye karşı dirençli hücrelerdir. Bu durum sıklıkla tümörün nüksetmesine yol açmaktadır. Ek olarak, düzenli bir kemoterapi veya radyoterapi tedavisi, CSC'ler kadar ilaç direncine katkıda bulunan, kansere dirençli hücrelerini (CRC'ler) ortaya çıkarabilir. Çeşitli çalışmalarda da gösterildiği üzere, ilaca dirençli kanser hücrelerinin enerji mekanizması, hassas kanser hücrelerine göre daha fazla mitokondriyel oksidatif fosforilasyona (OXPHOS) dayanmaktadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarla OXPHOS inhibitörlerinin dirençli kanser hücrelerini antikanser tedavisine yeniden duyarlı hale getirebileceğini öne sürüldü. Bu çalışmada mitokondrinin alfaproteobakterilerden olan endosimbiyotik kökenini de dikkate alarak, bakterisidal ilaçları, dirençli kanser hücrelerinde OXPHOS'u inhibe edebilen kemoterapötik ajanlar olarak seçtik. Model olarak sisplatine dirençli TNBC hücrelerini kullandık. Bu tür hücrelerin OXPHOS'a bağımlı olduğu ve hassas kanser hücrelerine kıyasla daha yüksek oksijen tüketim oranına, daha yüksek büyüme süresine ve daha yüksek metastatik potansiyeline sahip olduğunu gösterdik. 50'den fazla antibiyotiğin analiz edilmesinin ardından, ilaca dirençli kanser hücreleri üzerinde daha yüksek toksik etkiye sahip iki ilaç (Amoksillin-Amx ve Fosmidomisin sodyum tuzu-FSS) seçildi. Bu ilaçların dirençli hücrelerde OXPHOS'u inhibe ettiğini, hücrelerin metastatik potansiyelini düşürdüğünü ve otofajiyi artırdığını gözlemledik. Genel olarak sonuçlarımız, mitokondriye karşı kanıtlanmış aktiviteye sahip bazı bakterisidal antibiyotiklerin, ilaç direnci kazanmış tümörleri olan hastaların tedavisinde alternatif bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer has remained a factor of mortality worldwide for more than half a century. Among many others, breast cancer is the most important cause of death in women. A particular subtype known as triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive and has the worst clinical prognosis. The absence of estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR) and low expression of human epidermal growth factor receptors (HER2) allows TNBC to avoid hormonal therapy, forcing the search for other anti-cancer therapy approaches. Since cancer patients do not die directly from primary malignant tumors, but from metastasis, which is often accompanied by cancer resistance, efforts need to be directed specifically at combating the emergence of metastatic disease. In part, the development of metastases is promoted by so-called cancer stem cells (CSCs) and - a subset of cells living in the tumor with a specific microenvironment, which eventually allows such cells to develop progenitors and colonize in distal organs giving metastases. CSCs are slow dividing and therefore resistant to chemotherapy cells, which often leads to tumor recurrence. In addition, a regular course of chemo- or radiotherapy can select a specific population of cancer resistant cells (CRC) that contribute as much to chemoresistance as CSCs. As shown by various studies, drug-resistant cancer cells exhibit higher levels of mitochondrial respiration than sensitive cancer cells, which is often fueled by ATP from mitochondria-driven oxidative phosphorylation (OXPHOS). Recently, it was suggested that OXPHOS inhibitors may resensitize chemoresistant cells to anticancer therapy. Taking into account the endosymbiotic origin of mitochondria from alphaproteobacteria, we attempted to select antibiotics as chemotherapeutic agents that could inhibit OXPHOS in chemoresistant cells. As a model, we used to cisplatin- resistant TNBC cells. Such cells were found to be OXPHOS-dependent an showed higher oxygen consumption rate, higher doubling time, overexpression of stemness markers and higher metastatic potential compared to sensitive counterparts. After analyzing more than 50 antibiotics, two promising drugs (Amoxicillin and Fosmidomycin soidum salt) with higher toxic effects on chemoresistant cancer cells were selected. Those drugs showed suppression of OXPHOS, decrease in metastatic potential and increase in the autophagy in resistant cells. Overall, our results suggest that some bactericidal antibiotics with proven activity against mitochondria may provide an alternative approach to treat patients with chemoresistant tumors.
Benzer Tezler
- Akut lenfoblastik lösemi hücre hattında FoxM1 gen ekspresyon seviyesinin belirlenmesi ve FoxM1'in deksametazon ve FoxM1 inhibitörü siomisin A kullanılarak hedeflenmesi
Determination of FoxM1 gene expresssion level in acute lymphoblastic leukemia cell line and targeting FoxM1 by deksametazon and FoxM1 inhibitor Siomycin A
ÖZLEM TÜFEKÇİ
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2012
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLARSU İRKEN
- Mitokondri hedefleme ajanı olan mitotempo'nun sıçan omurilik hasarına bağlı mesane disfonksiyonunda terapötik etkileri
Effects of mitotempo, a mitochondria targeting agent, in a rat model of spinal cord injury-induced bladder dysfunction
ZAIN AHMAD SAID KALHA ZAIN AHMAD SAID KALHA
Doktora
İngilizce
2025
Eczacılık ve FarmakolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERİDE SENA SEZEN
- Development of novel inhibitors targeting DRP1-MID49/51 interaction at mitochondrial fission
Mitokondriyal fizyon mekanizmasındaki DRP1-MID49/51 etkileşimini hedef alan inhibitör geliştirilmesi
BEHNAZ GHADERKALANKESH
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Mitokondri hasarı ile ilişkili nöromüsküler hastalıklarda mitokondriyal protein import mekanizmasının araştırılması
Investigation of mitochondrial protein import mechanism in neuromuscular diseases associated with mitochondrial damage
EVRİM AKSU MENGEŞ
Doktora
Türkçe
2024
Tıbbi BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BURCU BALCI
- Oksalat nefropati oluşturulmuş farelerde SS-31 (Elamipretide)'in mitokondriyal fonksiyon üzerine etkisi
Effect of SS-31 (Elamipretide) on mitochondrial functions in mice with oxalate nephropathy
İSMAİL DURSUN
Doktora
Türkçe
2023
Tıbbi BiyolojiErciyes ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAMİYET ALTUNTAŞ