Dynamics of the homotrimeric tolc transmembrane protein
Homotrimerik tolc transmembran proteininin dinamiği
- Tez No: 897077
- Danışmanlar: PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyomühendislik, Biophysics, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dışa atım aracılı β-laktam direnci, çeşitli β-laktam antibiyotiklerinin klinik çalışmalarda patojenik bakterilere karşı antibiyotik etkinliğini zayıflatarak halk sağlığını tehlikeye atmaktadır. Yapısal ve işlevsel analizler, Gram-negatif bakterilerde TolC proteininin antibiyotikler, bakteriyosinler ve fajlar için bir kanal olarak kullanıldığını, bakterinin duyarlılığı ve virülansı üzerindeki rolünü aydınlatmıştır. Bu çalışma, deneysel ve hesaplamalı analizleri kullanarak TolC'nin aracılık ettiği β-laktam ilaç akışının kapsamlı bir incelemesidir. Hesaplamalı araştırmalarımız, ilaç içermeyen TolC proteininin moleküler dinamik benzetimlerini inceleyerek TolC'nin tek yönlü hareketlerini ortaya çıkarmış ve TolC'nin açılmasında önemli rol oynayan amino asitleri belirlemiştir. Bu bulguları doğrulamak için, TolC'nin her bir amino asidini sistematik olarak 19 diğer amino aside mutasyona uğratan ve bu mutasyonların β-laktam kaynaklı seçilim altındaki uygunluk etkilerini değerlendiren tüm gen saturasyon mutajenez deneyleri gerçekleştirildi. Oksasilin, piperasilin ve karbenisilin antibiyotik molekülleri AcrAB-TolC kompleksi tarafından dışa atılırken farklı verimliliklerde olmaları sebebiyle seçildi. Bu çalışma, üç β-laktam antibiyotiğinin TolC aracılığıyla dışa atılma süreçlerindeki benzerlik ve farklılıkları ortaya çıkarmıştır. Yönlendirilmiş moleküler dinamik simülasyonları yoluyla yapılan analizler, TolC tarafından kullanılan genel ve ilaca özgü dışarı atma mekanizmalarını ortaya çıkarmıştır. TolC'nin periplazmik girişinde, değişim durumunda allosterik düzenleyici olarak dışa atma hareketini protein boyunca etkileyen kilit pozisyonlar tanımlanmıştır. Bu bulgular, TolC'nin yapısal dinamikleri hakkında değerli bilgiler sunarak çoklu ilaç direnci mekanizmalarını anlamak ve bakteriyel dışa atma mekanizmalarından kaçabilen yeni antibiyotiklerin tasarlanmasına bir temel oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Efflux-mediated β-lactam resistance poses a significant challenge to public health, undermining the effectiveness of various β-lactam antibiotics against a multitude of clinically relevant pathogenic bacteria. Structural and functional analyses have elucidated the role of the efflux protein TolC in several Gram-negative bacteria as a conduit for antibiotics, bacteriocins, and phages, impacting bacterial susceptibility and virulence. This study undertook a comprehensive examination of β-lactam drug efflux mediated by TolC, employing extensive experimental and computational analyses. Our computational investigations delved into the molecular dynamics of drug-free TolC, revealing critical unidirectional movements of the trimeric TolC and identifying residues significantly involved in TolC opening. To validate these findings, a whole-gene-saturation mutagenesis assay was conducted, systematically mutating each residue of TolC to 19 other amino acids and assessing the fitness effects of these mutations under β-lactam-induced selection. Oxacillin, piperacillin, and carbenicillin were selected for study due to their varying efficiencies in being effluxed by the AcrAB-TolC complex. This approach elucidated similarities and differences in the efflux processes of the three β-lactam antibiotics through trimeric TolC. Further analysis via steered molecular dynamics simulations unveiled general and drug-specific efflux mechanisms employed by TolC. Key positions at the periplasmic entry of TolC were identified, whose altered dynamics influence long-range efflux motions as allosteric modulators. These findings offer valuable insights into the structural dynamics of TolC, laying a foundation for understanding multidrug resistance mechanisms and informing the design of novel antibiotics capable of circumventing bacterial efflux mechanisms
Benzer Tezler
- Predicting novel small inhibitors of SARS-CoV-2: Targeting SARS-CoV-2 spike protein, human ACE2 protein and SARS-CoV-2 NsP16 via molecular docking
SARS-CoV-2 için yeni küçük inhibitör moleküllerin tahmini: Moleküler yanaştırma yöntemiyle SARS-CoV-2 spike proteini, insan ACE2 proteini ve SARS-CoV-2 NsP16 hedeflenmesi
ONUR ÖZER
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. MERT GÜR
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak lösin taşıyıcı proteinlerin ve dinein motor proteinlerin termodinamik özelliklerinin incelenmesi
Investigation of thermodynamic properties of leucine transporters and dynein motor proteins using molecular dynamics simulations
SEMA ZEYNEP YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR
- Dynamics of the alliance between Turkey and USA: The South Caucasus case
Türkiye-Amerika müttefiklerinin dinamiklerinin Güney Kafkasya boyutunda incelenmesi
HALİL SIDDIK AYHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2003
Uluslararası İlişkilerİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiUluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NUR BİLGE CRİSS
- Dynamics in the diffusion and institutionalization of site-based management reform in the United States of America
Başlık çevirisi yok
KUBİLAY GÖK
- Dynamics of the Turkish straits system :A numerical study with a finite element ocean model based on an unstructured grid approach
Türk boğazlar sisteminin dinamiği: Farklı tipoloji ağ temelli sonlu elemanlar okyanus modeli ile sayısal çalışma
ÖZGÜR GÜRSES
Doktora
İngilizce
2016
Deniz BilimleriOrta Doğu Teknik ÜniversitesiFiziksel Oşinografi ve Deniz Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİN ÖZSOY