The identification of potential targets of cyclin dependent kinase inhibitors (CDK-i) using in silico methods and confirmation with C. elegans and cell line disease models
Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDK-i) hedeflerinin in siliko metodlar kullanılarak tanımlanması ve C. elegans ve hücre hattı hastalık modellerinde doğrulanması
- Tez No: 860744
- Danışmanlar: PROF. DR. ELİF DAMLA ARISAN, DOÇ. DR. MEHMET ÖZBİL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyoteknoloji, Biology, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Bilimsel modeller, Caenorhabditis elegans, Hücresel yolaklar, Anticancer, Scientific models, Caenorhabditis elegans, Cellular pathways
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Biyoteknoloji Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Küçük moleküller, ligandlar ve ilaçlar bir organizma içinde seçicisiz bağlanma sergileyebilir ve bu değişen seçicilik, hastalıklardaki terapilerin etkinliğini engelleyebilir. Bu tür değişkenlikler ve öngörülebilirlik eksikliği, hastalarda geniş bir yan etki yelpazesine neden olabilir. Ancak ilaç-hedef etkileşimlerinin detaylı profillemesi ve basitleştirilmiş model organizmaların kullanımı, ilaçların gizli potansiyellerini ortaya çıkarabilir ve özellikle kanserde yan etki yönetimini kolaylaştırabilir. Bu çalışmada, sikline-bağımlı kinaz inhibitör (CDK-i) moleküllerinin ikincil veya amaç dışı hedeflerini belirlemek için moleküler kenetlenme, moleküler dinamik simulasyonları ve ifade profillemesi gibi hesaplamalı yaklaşımlar kullanılmıştır. Ayrıca, bu moleküllerden bazılarının etkileri 2D jel/MS yaklaşımı ile MIA PaCa-2 ve PANC-1 hücrelerinde, fizyolojik değerlendirmeler aracılığı ile de Caenorhabditis elegans model organizmasında değerlendirilmiştir. Bulgular, sikline-bağımlı kinaz inhibitörlerin diğer sikline-bağımlı kinazları ve birçok diğer potansiyel hedefle seçicisiz etkileşimde bulunabileceğini, özellikle ATP bağlanma bölgesi içeren diğer proteinleri de hedefleyeceğini, bu durumun birkaç önemli yolakta değişikler ile sonuçlanabileceğini göstermektedir. Özellikle, insanlarda metabolik ve koenzimlerin biosentezi yolakları vurgulanırken, C. elegans'da MAPK, FoxO yolakları ve gelişimsel fenotipler ön plana çıkmıştır. Potansiyel hedefler değerlendikten sonra, insan için PRKCA, NOS2, HADHA ve C. elegans'da da DAF-2 ve DAF-4, sikline-bağımlı kinaz inhibitörlerinin hedefleri olarak belirlenmiştir. Ayrıca, palbosiklib ve roskovitin C. elegans'ta larva gelişimini geciktirirken, abemasiklib lipit miktarını arttırmıştır. Palbociclib, MIA PaCa-2 ve PANC-1 hücrelerinde ise, Peroksizom 1 ve 6 seviyelerini artırmıştır. Bunlara ek olarak, CDK seviyeleri embriyonik aşamalarda daha yüksektir ve C. elegans'daki herhangi bir ilaç ve toksikoloji çalışması, çeşitli larva aşamalarında hedef profilinin çıkarılması ile zenginleştirilebilir. Son olarak, çeşitli kanser türlerine ek olarak C. elegans'ta CDK-i ilaçlarının birkaç önemli yönü vurgulanmış ve abemasiklib, roskovitin ve ribosiklib'in diğer kanserler üzerinde potansiyel etkileri olabileği önerilmiştir.
Özet (Çeviri)
Small molecules, ligands, and drugs can exhibit promiscuous binding within an organism, and this varied selectivity can hinder the efficacies of therapeutics in diseases. While such variations and lack of predictability can result in a wide range of side effects in patients, detailed profiling of drug-target interactions and the utilization of simplified model organisms can highlight the hidden potentials of drugs and ease side effect management, especially in cancer. In this study, we employed computational approaches such as molecular docking, molecular dynamics, and expression profiling to identify secondary or non-canonical targets of cyclin-dependent kinase inhibitor (CDK-i) molecules. We also evaluated the effects of a few CDK-i molecules on MIA PaCa-2 and PANC-1 cells using 2D gel/MS and on the model organism Caenorhabditis elegans via physiological assessments. Our findings indicate that CDK-i molecules may promiscuously interact with other CDKs and many other potential targets, especially ATP-binding domain-containing proteins, resulting in a few key pathway alterations. Most notably, metabolic and biosynthesis of cofactors pathways were highlighted in humans, while MAPK, FoxO pathways, and developmental phenotypes were identified in C. elegans. Upon evaluating the most potent targets, PRKCA, NOS2, HADHA in humans, and DAF-2 and DAF-4 in C. elegans were found as targets of cyclin-dependent kinase inhibitors. Moreover, palbociclib and roscovitine delayed larval development, while abemaciclib increased lipid content in C. elegans. In MIA PaCa-2 and PANC-1 cells, palbociclib increased Peroxisome 1 and 6 levels. Additionally, CDK levels are differentially higher in embryonic stages, and any drug and toxicology studies in C. elegans can benefit from target profiling in varied larval stages. Lastly, we highlighted a few key aspects of CDK-i drugs in various cancers and as well as in C. elegans, and suggested that abemaciclib, roscovitine, and ribociclib might have potential effects on other cancers.
Benzer Tezler
- Uzaktan algılama verileriyle orman yangını analizi
Forest fire analysis with remote sensing data
COŞKUN ÖZKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
Jeodezi ve Fotogrametriİstanbul Teknik ÜniversitesiJeodezi ve Fotogrametri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FİLİZ SUNAR
- Körfezlerdeki su kalitesinin uydu görüntü verileri yardımıyla incelenmesi
The Evaluation of water-quality in the bays by satellite images
FİLİZ SUNAR
- Akut ve subakut dönem travmatik beyin hasarı sonrası pde1b'in etkilediği protein profilinin proteomik açıdan incelenmesi
Proteomic investigation of protein profile affected by pde1b after acute and subacute traumatic brain injury
HAYRİYE ECEM YELKENCİ
- Karışım heteroeklem güneş pilleri için modifiye edilmiş bazı doğal-küçük moleküllü boyaların sentezi ve optiksel özelliklerinin incelenmesi
Synthesis and optical identification of some modified small molecule-natural dyes for bulk heterojunction solar cells
GÖZDE MURAT SALTAN
- Gen ekspresyon analiz verileri aracılığıyla Alzheimer hastalığı tedavisi için yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesi
Identification of novel drug targets for the treatment of Alzheimer's disease using gene expression analysis data
SELAHATTİN ALPEREN UYSAL