Leveraging the molecular signatures of cancer for dynamic network
Kanserin moleküler izlerinin dinamik ağ modellemede kullanılması
- Tez No: 825074
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Biology, Bioengineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İlaç direnci, dinamik hücresel ağlarda moleküler değişikliklerin birikmesinden kaynaklanan tedavilerin etkinliği için önemli bir sorun teşkil etmektedir. Bu tezde, tümör ilerlemesinin ağ tabanlı geçmişini ve ağ modülleri ile ilaç direnci arasındaki nedensel ilişkiyi veri entegrasyonu yoluyla ortaya çıkarmak için ayrık bir dinamik model olan çizge tabanlı hücresel otomata (GCA) kullandık. GCA, statik verileri, durum kümelerini ve basit geçiş kurallarını kullanarak dinamik sistemleri simüle edebilir. Referans ağ, hem protein-protein etkileşimlerinden hem de transkripsiyon faktörlerinden, 8.228 düğüm ve 63.574 kenardan, ve gen etkileşimlerini düzenleyen etkileşimlerden oluşan dokuya özgü bir interaktomdur. GCA aktive edici, baskılayıcı ve doğrusal olan yada olmayan ikili moleküler korelasyonlar dahil olmak üzere bilinen biyoloji ve moleküler değişikliklerin istatistiksel kurallarını birleştirerek moleküler sinyalizasyonu simüle etmek ve sinyal yolaklarının ve komplekslerinin akış aşağısında mutasyon etkilerini yaymak için kullanılmıştır. Sonuç olarak GCA, her durum için bir alt ağ modelleri gezingesi vermiştir. Düğüm seviyesinde mutasyonlu ve mutasyonsuz simülasyonların karşılaştırılmasıyla, dinamik ağ yapısı içinde işlevsel alt ağlar tespit ettik. GCA modelini optimize etmek ve yolak düzeyinde ilaç direnç mekanizmalarını yorumlamak için her bir hücre hattı-ilaç çifti için dinamik ağlar oluşturmak üzere kapsamlı bir kanser hücre hattı veri tabanından halka açık omik verilerini kullandık. Bu ilaç temsili ağların doğruluğu, çapraz doğrulama ve Hastadan Türetilmiş Ksenograft (PDX) içeren bağımsız bir testle değerlendirdik. Özellikle, ilaca dirençli hücre hatlarından ve PDX örneklerinden proteinleri içeren bağlama özgü yolaklar (örn. MAPK sinyali) bulduk ve böylece bunları araştırılan ilaç direnci mekanizmalarına bağladık. Genel olarak, moleküler değişikliklerden dinamik ağlara kadar bu yaklaşım, halihazırda mevcut olan büyük veri kümelerini dönüştürerek ilaç direnci hakkında klinik olarak ilgili yeni öngörüler elde etmiş ve kanser tedavisi için potansiyel çıkarımlar sunmuştur.
Özet (Çeviri)
Drug resistance poses a significant challenge to the effectiveness of therapies, driven by accumulation of molecular alterations within dynamic cellular networks. In this thesis, we used a discrete dynamic model, Graph-based Cellular Automata (GCA), to reveal the network-based history of tumor progression and causal association between network modules and drug resistance by data integration. GCA can simulate dynamic systems using initial static information, set of states and simple transition rules. The reference graph is a tissue-specific interactome that consists of both protein-protein interactions and the regulatory network of the transcription factor to gene interactions composed of 8,228 nodes and 63,574 edges. By incorporating known biology and statistical rules of molecular alterations, including stimulations, repressions, and (non)-linear pairwise molecular correlations, GCA simulates molecular signalling and propagates mutation effects downstream of signalling pathways and complexes. Eventually, GCA gives a trajectory of subnetwork models for each context. In comparisons of simulations with and without mutations at the node level, we detected functional subnetworks within the dynamic network structure. We used publicly available omics data from a well-established cancer cell line repository to optimize the GCA model and construct dynamic networks for each cell-line-drug pair for interpreting drug resistance mechanisms at the pathway level. The accuracy of these drug representative networks were evaluated by cross-validation and on an independent test from Patient-Derived Xenografts (PDX). Notably, we found context-specific pathways (e.g. MAPK signalling) involving proteins from drug-resistant cell lines and PDX samples, thereby linking them to investigated drug resistance mechanisms. Overall, this approach, from molecular alterations to dynamic networks, transforms already available large datasets to gain new clinically relevant insights about drug resistance, offering potential implications for cancer therapy.
Benzer Tezler
- Machine learning-based subtyping of renal cancer via non-apoptotic cell death pathways
Cell death pathways apoptotik olmayan hücre ölüm yollari üzerinden böbrek kanserinin alt tiplerine makine öğrenmesi tabanli ayrilmasi
HAKAN KAHRAMAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Moleküler TıpGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PINAR PİR
- Mayada ömrün uzaması sürecinde lipid profilindeki değişimlerin araştırılması
Investigation of lipid profile change during lifespan extension in yeast
AFIFA BUTT
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÇAĞATAY TARHAN
- Kanser tedavisi için EGFR ve HER2 proteinlerine yönelik yeni triazol bileşiklerinin moleküler modelleme yöntemi ile etkileşim mekanizmasının incelenmesi
Investigation of the interaction mechanism of new triazole compounds targeting EGFR and HER2 proteins for cancer treatment using molecular modeling method
DAMLA KILINÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
BiyoteknolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiBiyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ
- Perceptual Shift Keying: A Novel Modulation Technique for Odor-Based Molecular Communication
Algısal kaydırmalı anahtarlama: Koku tabanlı moleküler haberleşme için yeni bir modülasyon tekniği
FATİH EFE BİLGEN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
İletişim BilimleriKoç ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGÜR BARIŞ AKAN
- Comparatıve molecular dynamıcs study of equılıbrıum and non-equılıbrıum approaches ın cof and mof membranes for gas separatıon
Gaz ayırma için cof ve mof membranlarda denge ve denge dışı yaklaşımların karşılaştırmalı moleküler dinamik çalışması
PARIVASH JAMSHIDI GHALEH
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Makine MühendisliğiÖzyeğin ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İLKNUR ERUÇAR FINDIKÇI