Deciphering the underlying resistance-conferring mechanisms ofdihydrofolate reductase using energy landscape theory
Enerji topolojisi teorisi kullanarak Dihidrofolat redüktaz'ın temel direnç sağlayan mekanizmalarını çözümlemek
- Tez No: 824010
- Danışmanlar: PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyofizik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kısa zaman aralıklı moleküler dinamik simülasyonları nasıl kullanışlı olabilir? Bu çalışmada, akıllı yapıları kullanarak 210 ns uzunluğunda simülasyonlarla antibiyotik direnci sorununu ele almaya çalıştık. Biyolojik olarak, dihidrofolat redüktaz (DHFR), folat sentezi ağı üzerinde çalışan, DNA replikasyonu için gerekli olan purin/pirimidin ön maddelerini üreten bir enzimdir. Substratı dihidrofolat (DHF) olan bu enzim, bir hidrid transfer reaksiyonuyla tetrahidrofolat (THF) haline dönüşür. E. coli DHFR, trimetoprim inhibitörü ile inhibe edilir. Bu çalışma, E. coli DHFR'in TMP direnci altında evrimsel yörüngesine odaklanır ve farklı mutasyonların çalışma dinamiklerindeki farkları açıklar. Çalışma, dört temel bileşenden oluşur. Bir bileşende, DHFR yan zincirlerinin enerji topolojisine dalıp dinamiğin karakteristiklerini anlamak için ayrıntılı bir şekilde incelenir, enerji topolojisinin basamaklı doğası, mutasyonların ergodik davranışı, bağlanma dinamiği ve ilgi çekici bir olgu olan enzimin substrata senkronizasyonu tartışılır. Ardından, belirli bir ortamda üremeye elverişlilik (fitness) açıklamak için kısa zamanlı hidrojen bağı dinamiğinden yararlanılır. Elde edilen bilgi birikimiyle, çalışmamız tarafından keşfedilen kriptik bölgeye bir ilacı bağlayıcı olarak yeniden kullanmak için hidrojen bağı dinamiğinin iki uygulaması önerilir ve bir inhibitörün çalışma mekanizması açıklanır. Son olarak, alkimik serbest enerji pertürbasyon hesaplamaları için yeni bir termodinamik döngü kullanılarak DHF ve TMP temelli yörüngelerden yararlanılır. 13 mutasyonluk bir örneklem büyüklüğü için, güvenilir serbest enerji tahminleri yapılabildi ve kök ortalama karesel hata (KOKH) değeri 1.16 kcal/mol olarak hesaplandı. Ligand-protein etkileşimlerini anlamak ve ligand-protein etkileşimlerinden kaynaklanan etkileri açıklamak için kısa menzilli simülasyonların daha fazla örnekleme gerektiren konformasyonel değişiklikleri iyi bir şekilde açıklayabileceğini iddia ediyoruz.
Özet (Çeviri)
How can short timescale molecular dynamics simulations can be of use? In this work, we tried to address the antibiotic resistance problem with 210 ns-long simulations utilizing smart constructs. Biologically, dihydrofolate reductase (DHFR) is an enzyme working on folate synthesis network producing purine/pyrimidine precursors need for DNA replication. Its substrate is dihydrofolate (DHF) which is converted into tetrahydrofolate (THF) by a hydride transfer reaction. E. coli DHFR is inhibited by the inhibitor trimethoprim. This work focuses on the evolutionary trajectory of E.coli DHFR under TMP resistance and explains the differences in working dynamics of different mutations. The work consists of four pillars, in one pillar we delve into energy landscape of DHFR side chains and understand the characteristics of the dynamics, the tiered nature of the landscape, discuss ergodic behavior of mutations, binding dynamics and an interesting phenomenon - synchronization of the enzyme to the substrate-. Then, we utilize short time hydrogen bonding dynamics to explain fitness. With the acquired know-how, we propose two applications of hydrogen bond dynamics as repurposing a drug as a binder to DHFR to the newly discovered cryptic site by our work and explain working mechanism of an inhibitor proposed by our group. Finally, we exploit DHF and TMP-based trajectories using a newly thermodynamic cycle constructed for alchemical free energy perturbation calculations, for a sample size of 13 mutations, we were able to predict reliable free energy estimates with a root mean squared (RMS) error of 1.16 kcal/mol. We claim that for understanding ligand-protein interactions and the effects rooting to ligand-protein interactions can well be explained by short-range simulations where conformational changes requires more sampling.
Benzer Tezler
- Deciphering the role of Knockdown tigar in the lung cancer cell line through regulation programmed cell death
Akcığer kanserı hücre hattında, Knockdown tigar'ın programlı hücre ölümünün düzenlenmesındekı rolünün deşıfre edılmesı
OSAMA HAMID SHAREEF SHAREEF
- A robust framework covering measures developed using EVM metric against jamming attacks in next-generation communication systems
Yeni nesil haberleşme sistemlerinde karıştırma saldırılarına karşı EVM metriği kullanılarak geliştirilen önlemleri kapsayan güçlü bir çerçeve
CEM ÖRNEK
Doktora
İngilizce
2024
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiElektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MESUT KARTAL
- Investigating the targets and biological roles of IRE1's two enzymatic activities
IRE1'nin iki farklı enzimatik aktivitelerinin biyolojik hedeflerinin ve rollerinin incelenmesi
ASLI DİLBER YILDIRIM
Doktora
İngilizce
2022
Tıbbi Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. EBRU ERBAY
- Kitle iletişim ve manipülasyon bağlamında gölge oyunu
Shadow play in the context of mass media and manipulation
ERDEM GÖKOĞLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Güzel SanatlarAnkara Hacı Bayram Veli ÜniversitesiBileşik Sanatlar Ana Sanat Dalı
PROF. DR. AYSUN ALTUNÖZ
- Organize sanayi bölgelerinin dönüşümünde sürdürülebilir kalkınma odaklı yeni bir model: Yeşil OSB yaklaşımı
A new model focused on sustainable development in the transformation of organized industrial zones: Yesil OSB approach
BURAK DURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Kamu YönetimiAtılım ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Kamu Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SAVAŞ ZAFER ŞAHİN