Identification of efflux pump mutants and genetic variants conferring cross-resistance between bedaquiline and clofazimine in Mycobacterium tuberculosis clinical strains
Mycobacterium tuberculosis klinik suşlarında efluks pompa gen mutasyonlarının, bedaquiline ve clofazimin arasında çapraz direnç bulunan genetik varyantların tespit edilmesi
- Tez No: 820464
- Danışmanlar: PROF. DR. IŞIL VAR ÖNGEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Biyoteknoloji, Mikrobiyoloji, Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Biotechnology, Microbiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Çukurova Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tüberküloz (TB) polimorfik klinik ve radyolojik özellikleri olan bulaşıcı, endemik bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu hastalık, uygun tedavi koşullarında genellikle hastalığa yakalanmış bireylerin sağlığına tekrardan kavuşması ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın tedavisi, Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. Kategori'de sınıflandırmış olduğu Bedaquiline ve Clofazimin adlı antibiyotiklere dayanmasına rağmen, bu ilaçlara dirençli suşlarda tedavi başarısı sınırlı olmaktadır. Bu çalışma, Çoklu İlaca Dirençli Tüberküloz'a neden olan 100 adet yerel suşda, Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu (MİK) değerleri ile ilişkili direnç mekanizmalarını ortaya çıkarmak için kurgulanan Türkiye'deki ilk çalışmadır. Çalışmada genetik olarak PepQ, RV0678 ve Rv1666 genlerindeki spontan mutantların sanger dizileme yoluyla izolasyonu ve efflux pompasının ekspresyonu üzerindeki etkisi, fenotipik olarak MİK değerlerinin belirlenmesi ve sonunda epidemiyolojik olarak spoligotype yöntemleri kullanılarak direniş bibliyografyasını geliştirecek bir tablonun oluşturulması amaçlanmıştır. Çalışmada, bedakuilin ve klofazimin MİK değerleri TB suşlarımız için sırasıyla 0,25 g/mL:>6,4 g/mL ve 0,016 g/mL:>3 g/mL olarak kullanılmıştır. Çalışma sonucunda, Türk suşlarımızda bedakuilin ve klofazimin çapraz direncinden sorumlu mutasyonlar Sanger dizilimi ile saptanmadı, ancak PepQ geninde C415A mutasyonu tespit edilmiştir. Türk hastalarının klinik örnekleri arasında, Spoligotyping metodu ile elde edilen sonuca göre %45,9 üye ile Gana aileleri ve %28,6 üye ile LAM aileleri tespit edilmiştir. Sonuç olarak gözlemlediğimiz mutasyonlar antitüberküloz etkiyi azaltmakta ancak çapraz direnç için tam bir direnç oluşturmamakta; Yüksek MİK değerlerinin özellikle iki antibiyotik ile kombine edildiğinde önemli bakterisidal aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
TB is a contagious, endemic infectious disease with polymorphic clinical and radiological features. The prognosis of this disease is usually favorable under well-conducted treatment. The treatment is based on anti-tuberculosis drugs whose success requires compliance with treatment; Bedaquiline and Clofazimine are included in the use of drugs in WHO category 5 antibiotics. That's why the genetic bibliography on resistance mechanisms for the two antibiotics is lacking. This study is the first in Turkey, using 100 local MDR-TB strains to show the mechanisms of resistance in relation to MIC values. Our work is based genetically on the isolation of spontaneous mutants in the genes PepQ, RV0678, and Rv1666 through sanger sequencing and the effect on the expression of the efflux pump, phenotypically on the determination of MIC values, and, in the end, epidemiologically on the building of a table that will improve the bibliography of resistance by using spoligotype methods. MIC values of bedaquiline and clofazimine for our TB strains were determined as 0.25 g/mL:>6.4 g/mL and 0.016 g/mL:>3 g/mL, respectively. The mutations responsible for cross-resistance to bedaquiline and clofazimine in our Turkish strains were not detected by Sanger sequencing, but we did find the mutation C415A in the PepQ gene. Among the clinical samples of Turkish patients, according to the result obtained by the Spoligotyping method, Ghana families with 45.9% members and LAM families with 28.6% members were determined. In conclusion, the mutations we observed reduce the antituberculous effect but do not create a complete resistance for cross-resistance; It has been determined that the high MIC values have a significant bactericidal activity, especially when combined with two antibiotics.
Benzer Tezler
- Identification of genes that play role in boron metabolism
Bor metabolizmasında rol oynanyan genlerin bulunması
ALAATTİN KAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
Genetikİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET EROĞLU
YRD. DOÇ. DR. AHMET KOÇ
- Identıfıcatıon of ınhıbıtors targetıng adeabc eflux pump regulators aders ın acınetobacter baumannıı
Acınetobacter baumannıı'de adeabc dışa atım pompası düzenleyicisi olan aders proteinlerini hedefleyen inhibitörlerin tanımlanması
FATİH KEMALOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2026
Mikrobiyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilim ve Mühendislik Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Investigation of efflux pump and aminoglycoside resistance genes in Staphylococcus aureus strains isolated from clinical specimens in Iraq
Irak'ta klinik numunelerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarında atım pompası ve aminoglikosit direnç genlerinin incelenmesi
AHMED AWAD FATTOOH MUSLMAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyolojiÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAŞAR KEMAL YAZGAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ HİBA JASİM HAMZA
- Identification of chromatin modifiers regulating vincristine resistance in medulloblastoma
Medulloblastomada vinkristin direncini regüle eden kromatin regülatörlerlerinin araştirilmasi
GÖKTUĞ KARABIYIK
Doktora
İngilizce
2023
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Geniş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) üreten Klebsiella pneumoniae izolatlarında atım pompalarının direnç gelişimi üzerine etkisinin belirlenmesi
Determination of effects of efflux pumps on resistance in extended spectrum beta lactamase (ESBL) producing Klebsiella pneumoniae
İBRAHİM TÜRKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
MikrobiyolojiAmasya ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUBA YILDIRIM