Achieving synergism in combination chemotherapy for gastric cancer treatment
Mide kanseri tedavisi için kombinasyon kemoterapisinde sinerjizmi başarma
- Tez No: 809972
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLNİHAL ÖZCAN, PROF. DR. SEDAT HAKAN ORER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ajanlar, Doz-cevap ilişkisi-ilaç, Mide hastalıkları, Mide neoplazmları, Neoplazmlar, Sağkalım, Sinerji, İlaç tedavisi, Antineoplastic agents, Dose-response relationship-drug, Stomach diseases, Stomach neoplasms, Neoplasms, Survival, Synergy, Drug therapy
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mide kanseri, dünya genelindeki en yaygın beşinci kanser türü ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedenidir. Mide kanserinde, cerrahiye ek olarak kombinasyon kemoterapisi tedavinin temelini oluşturur. Bununla birlikte, farklı etki mekanizmalarına sahip etkili kemoterapötiklerin kombinasyon rejimleriyle birlikte kullanılmasına rağmen, doz sınırlayıcı toksisiteler ve kemoterapi direnci nedeniyle sağkalım oranları hala çok düşüktür. Kanserin moleküler karakterizasyonuna yönelik çabalar, moleküler hedefli ajanların kombinasyon rejimlerine dahil edilmesini ve birkaç kanser türünde tedavi sonuçlarının iyileştirilmesini sağlamıştır. Bununla birlikte, onaylanmış hedefli tedavilerin sayısı ve sağladıkları fayda mide kanserinde hala sınırlıdır. Bu tez çalışmasında, mide kanseri hücre modellerinde sinerjistik etkisi olan moleküler hedefli ajan ve geleneksel kemoterapötik kombinasyonları tanımlamayı ve güçlü fonksiyonel genomik yaklaşımlar kullanarak sinerjizm mekanizmalarını incelemeyi amaçladık. EGFR, mTOR ve cMET'e yönelik küçük molekül inhibitörlerinin beş farklı etki mekanizmasına sahip geleneksel kemoterapötiklerle birlikte çift kombinasyonlarının taranması, erlotinib (EGFR inhibitörü) ve SN38 (topoizomeraz I zehiri) kombinasyonunun test ettiğimiz dört hücre modelinde en fazla sinerjistik etkiye sahip olduğunu ortaya çıkardı. Sinerjizm, kemoterapiye dirençli mide kanseri hücre modelinde çok etkili ve mide kanseri tedavisinde klinikte kullanılan kombinasyon rejimlerine göre daha güçlü olduğu gözlemlendi. FLICK testi ile yapılan büyüme hızı ve hücre ölüm kinetiği değerlendirmesi, sinerjizmin artan hücre ölümüne ve popülasyon büyüklüğünde önemli bir azalmaya neden olduğunu doğruladı. Genom genişinde bir pertürbasyon taraması ve RNAi tabanlı bir imza analizi ile, sinerjizmin temel olarak erlotinib tarafından ABCG2 dışarı atım pompasının inhibisyonuna bağlı olduğunu ve bu durumun SN38'in etkisini artırdığını ortaya koyduk. Bu çalışma, fonksiyonel genomik metodolojilerin ABCG2'yi erlotinibin yan hedefi olarak tanımlayan ve mide kanserinde topoizomeraz I zehirlerine karşı ilaç direnci mekanizması olarak potansiyel bir mekanizma olduğunu keşfeden ilk çalışma olması bakımından önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasının sağladığı bilgiler doğrultusunda, topoizomeraz I zehirleri varlığında erlotinib ile ABCG2 inhibisyonunun hem daha önce tedavi uygulanmamış hem de kemoterapi direnci olan mide tümörlerinin tedavisi için umut verici bir strateji olabileceğini önermekteyiz.
Özet (Çeviri)
Gastric cancer is the fifth most prevalent malignancy and the fourth-leading cause of cancer-associated deaths worldwide. Combination chemotherapy in adjunct to surgery is the mainstay of treatment in gastric cancer. However, survival rates are still very low, despite the administration of potent chemotherapeutics with different mechanisms of action in combination regimens, due to dose-limiting toxicities and chemoresistance. Endeavors in the molecular characterization of cancer enabled the incorporation of molecular-targeted agents into combination regimens and improved treatment outcomes in several cancers. However, the number of approved targeted therapies and the benefit they provide is still limited in gastric cancer. In this thesis study, we aimed to identify the molecular-targeted agent and conventional chemotherapeutic combinations with synergistic action in gastric cancer cell models and dissect the mechanisms of synergism employing powerful functional genomic approaches. Screening the dual combinations of small molecule inhibitors that target EGFR, mTOR, and cMET with five conventional chemotherapeutics with diverse mechanisms of action revealed erlotinib (EGFR inhibitor) and SN38 (topoisomerase I poison) as the most synergistic combination in all four cell models we tested. The synergism was much more robust in the gastric cancer cell model resistant to chemotherapy and stronger than that for combination regimens used in the clinic. Assessment of growth rate and cell death kinetics with FLICK assay validated that the synergism was due to increased cell death and a significant decrease in population size. With a genome-wide perturbation screen and an RNAi-based signature assay, we revealed that the synergism was mainly due to the inhibition of the ABCG2 efflux pump by erlotinib, which enhanced the action of SN38. Hence this study marks the first discovery that functional genomics methodologies identify ABCG2 as an off-target of erlotinib and a potential mechanism of drug resistance against topoisomerase I poisons in gastric cancer. Based on the insights provided by this thesis study, we propose that ABCG2 inhibition by erlotinib in the presence of topoisomerase I poisons represents a promising strategy for the treatment of both naïve and chemoresistant gastric tumors.
Benzer Tezler
- Çift diyodlu simetrik olmayan bir gunn osilatörünün çalışma karakteristiklerinin teorik ve deneysel incelenmesi
Theoretical and experimental analysis of an asymmetrically loaded two-diode gunn oscillator
CEVDET IŞIK
Doktora
Türkçe
1985
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiPROF. DR. BİNGÜL YAZGAN
- Teknoloji transferinde lisans anlaşmaları ve bir değerlendirme
Licensing agreements in technology transfer and an evaluation
SITKI GÖZLÜ
