Retinitis pigmentosa hastalarının yeni nesil dizileme analizi ile göz ve klinik bulgularının değerlendirilmesi
Next-generation sequencing analysis of retinitis pigmentosa patients and evaluation of ocular and clinical findings
- Tez No: 802143
- Danışmanlar: PROF. DR. SELİM DOĞANAY
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Göz Hastalıkları, Eye Diseases
- Anahtar Kelimeler: Retinitis pigmentosa, yeni nesil dizileme, kalıtım paterni, varyant tipi, genotip fenotip korelasyonu, Dizi analizi, Fenotip, Genetik varyasyon, Genotip, Göz hastalıkları, Kalıtım, Retinit, Retinitis pigmentosa, next-generation sequencing, inheritance pattern, variant type, genotype-phenotype correlation, Sequence analysis, Phenotype, Genetic variation, Genotype, Eye diseases, Heredity, Retinitis
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Cerrahi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Türkiye'nin tüm bölgelerinden kliniğimize başvuran retinitis pigmentosa (RP) hastalarında, hastalığın oluşumuna hangi genlerde, hangi tip mutasyonların rol oynadığının yeni nesil dizileme (YND, Next Generation Sequencing, NGS) yöntemi ile belirlenmesi ve bu mutasyonların klinik fenotipe yansımasının incelenmesidir. Gereç ve Yöntem: Kliniğimize başvurarak detaylı fundus muayenesi ile RP tanısı alan ve periferik kandan YND tekniği ile mutasyon analizi yapılan 118 hastanın anamnez ve muayene bilgileri retrospektif olarak incelenmiştir. Hastaların hikayesi, özgeçmiş ve soy geçmişleri ile ilgili bilgiler kaydedilmiştir. Genetik analizlerinden kliniği açıklayan patojenik, muhtemel patojenik ve klinik önemi bilinmeyen (VUS) mutasyonlar veri tabanları taranarak Amerika Tıbbi Genetik ve Genomik Derneği'nin (ACMG, 2015) kriterlerine göre belirlenmiştir. Muayene bulgularından en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDK), biyomikroskopik muayene ve detaylı fundus muayenesi, göz içi basınç (GİB) ölçümü kaydedilmiştir. Hastaların detaylı optik koherens tomografi (OKT),“Enhanced Depth Imaging-OKT”(EDI-OKT), retina sinir lifi tabakası (RNFL) görüntülemeleri ve varsa elektroretinogram (ERG) bulguları incelenerek; maküla, koroid ve sinir lifi tabakası kalınlığı, epiretinal membran (ERM) ve kistoid maküler ödem (KMÖ) varlığı, elipsoid zon (EZ) uzunluğu kaydedilmiştir. Bulgular: Genel yaş ortalaması 35 olan hastaların (3-77 yaş), 60'ı erkek, 58'i kadındı. Toplamda %79,6'lık bir tanı oranıyla 48 gende hastalığa neden olan 84 mutasyon belirlendi. Bu mutasyonların 16'sı yeni varyantlardı. En sık görülen iki gen MYO7A ve CDHR1'di. Hastalarda saptanan varyantların 61 tanesi homozigot, 19 tanesi heterozigot, 10 tanesi birleşik heterozigot, 4 tanesi hemizigot kalıtım göstermekteydi. ACMG kriterlerine göre saptanan 84 varyanttan 37'si (%44) patojenikti, 21'i (%25) muhtemelen patojenikti ve 26 tanesi (%31) VUS varyantlardı. Hastalardan 37 tanesi RP'nin eşlik eden sendromik formlarına sahipti. EİDK'nin maküla tutulumu olanlar ve olmayanlar arasında anlamlı farklılık gösterdiği (P<0.001), EZ ile negatif korelasyon gösterdiği (r=-0.684; P<0.001) ancak katarakt (p=0.606) ve yaş (P=0.711) ile anlamlı farklılık göstermediği bulundu. İstatistiksel olarak yaş (P=0.035), semptom başlangıç yaşı (P=0.001) ve tünel görme başlangıç yaşı (P=0.01) MYO7A grubunda anlamlı olarak CDHR1 grubuna göre daha düşük bulundu. MYO7A grubunda sağ gözde anlamlı olarak CDHR1 grubuna göre KMÖ sıklığı daha yüksek tespit edildi (P=0.021). Sonuç: Moleküler analiz yapılan 118 hastanın 94'ünde (%79,6) kliniği açıklayan ve kalıtım paterni uygun olan mutasyon saptandı. On altı yeni varyant tanımlanarak RP'nin mutasyon spektrumu genişletildi. Literatür ile uyumlu olarak fenotip ve genotip ilişkileri belirlendi. Hastalığın başlama yaşı, maküla tutulumu, aile öyküsü ve eşlik eden sistemik birliktelikleri, refraksiyon ve fundus bulguları; saptanan mutasyonlar ile değerlendirildi. Çalışmamız Türk popülasyonunda RP hastalarında şimdiye kadar yapılmış en geniş çaplı multidisipliner çalışmadır. Elde edilen %79,6'lık tespit oranı, RP hastalarının moleküler tanısı için YND kullanılmasını güçlü bir şekilde desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: The aim of this study is to determine the mutations involved in the development of retinitis pigmentosa (RP) in patients from all regions of Turkey who presented to our clinic, using next-generation sequencing (NGS) and to investigate the clinical implications of these mutations. Materials and Methods: Anamnesis and examination data of 118 patients diagnosed with RP by detailed fundus examination and peripheral blood mutation analysis using NGS were retrospectively analyzed. Information on the patients history, personal and family background was recorded. Pathogenic, likely pathogenic, and variants of uncertain significance (VUS) that explain the clinical findings were determined according to The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG, 2015) criteria by screening databases. Best-corrected visual acuity (BCVA), biomicroscopic examination, detailed fundus examination, and intraocular pressure (IOP) measurements were recorded. Detailed optical coherence tomography (OCT), Enhanced Depth Imaging-OCT (EDI-OCT), retinal nerve fiber layer (RNFL) imaging, and if available, electroretinogram (ERG) findings were examined and macular, choroidal, nerve fiber layer thickness, presence of epiretinal membrane (ERM) and cystoid macular edema (CME), ellipsoid zone (EZ) length were recorded. Results: The average age of the patients (aged 3-77) was 35, with 60 males and 58 females. A total of 84 mutations causing the disease in 48 genes were identified with a diagnostic rate of 79.6%. Sixteen of these mutations were novel variants. The two most common genes were MYO7A and CDHR1. Sixty-one of the identified variants were homozygous, 19 were heterozygous, 10 were compound heterozygous, and four were hemizygous inheritance. According to the ACMG criteria, 37 of the 84 variants (44%) were pathogenic, 21 (25%) were likely pathogenic, and 26 (31%) were VUS. Thirty-seven patients had syndromic forms accompanying RP. It was found that BCVA showed significant difference between those with and without macular involvement (P<0.001) and had a negative correlation with EZ (r=-0.684; P<0.001), but no significant difference with cataract (p=0.606) and age (P=0.711) was found. Statistically, age (P=0.035), symptom onset age (P=0.001), and tunnel vision onset age (P=0.01) were significantly lower in the MYO7A group compared to the CDHR1 group. The frequency of CME in the right eye was significantly higher in the MYO7A group compared to the CDHR1 group (P=0.021). Conclusion: Mutations explaining the clinical findings and with a consistent inheritance pattern were identified in 94 of the 118 patients (79.6%) who underwent molecular analysis. Sixteen new variants were identified, expanding the mutation spectrum of RP. Genotype-phenotype relationships were determined in accordance with the literature. The age of disease onset, macular involvement, family history, accompanying systemic comorbidities, refraction, and fundus findings were evaluated in relation to the identified mutations. Our study is the most comprehensive multidisciplinary study conducted on RP patients in the Turkish population to date. The obtained detection rate of 79.6% strongly supports the use of NGS for the molecular diagnosis of RP patients.
Benzer Tezler
- Güneydoğu anadolu bölgesindeki retinitis pigmentosa hastalarının genetik özellikleri
Genetic characteristics of retinitis pigmentosa patients in southeast anatolia
SELEHATTİN UĞUR KEKLİKÇİ
- Tersiyer sağlık merkezine başvuran retinitis pigmentosa hastalarında beş farklı mutasyonunun araştırılması
Investigation of five different mutations in retinitis pigmentosa patients admitted to tertiary health center
HAKAN KAÇAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Göz HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DİLEK GÜVEN
- Allerjik rinitte ultrastrüktürel yapı
Başlık çevirisi yok
M.İLHAN ÖZBEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1989
Kulak Burun ve Boğazİstanbul ÜniversitesiKulak, Burun, Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Allerjik rinitli hastalarda immunoterapi ile elde edilen sonuçlar (7537 vaka)
Başlık çevirisi yok
BAHAUDDİN ÇOLAKOĞLU
- Perennial allerjik rinitte immünoterapi etkinliğinin subjektif bulgular laboratuar testleri ve rinomanometrik ölçümlerle incelenmesi
Başlık çevirisi yok
İLKER CENGİZLER