Kinazolinon halkası taşıyan 4-tiyazolidinon türevi bileşiklerin sentezi ve yapı aydınlatılması
Synthesis and characterization of 4-thiazolidinone derivatives containing the quinazolinone ring
- Tez No: 79943
- Danışmanlar: PROF.DR. AYSEL GÜRSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Kinazolinler, Tiyosemikarbazon, Quinazolines, Thiosemicarbazone
- Yıl: 1999
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
ÖZET Değişik farmakolojik etkilere sahip 4(3H)-kinazolinon çekirdeği taşıyan tiyosemikarbazidler, birçok heterosiklik yapının sentezinde hareket maddesi olarak kullanılmakta ve bu yapılarla ilgili birçok araş tırmanın konusunu oluşturmaktadır. 4-Tiyazolidinon çekirdeği de gösterdiği farmakolojik etkilerin çeşitliği ile üzerinde en çok çalışılan heterosiklik sistemlerden biridir. Bu çalışmada, hem kinazolinon hem de 4-tiyazolidinon halkasını bir arada taşıyan, 2-(3-etil-4(3H)-kinazolinon-2- ilmerkaptoasetilhidrazono)-3-alkil/3-aril-5-nonsübstitüe /5-metil-4-tiyazo- lidinon ve 2-arilimino-3-(3-etil-4(3H)-kinazolinon-2-ilmerkaptoasetilamino)- 5-nonsübstitüe/5-metil-4-tiyazolidinon'ların sentezi yapılmıştır. İki aşamalı olarak gerçekleştirilen bu araştırmanın birinci bölümünde, antranilik asid ve etil isotiyosiyanattan hareketle elde edilen 3-etil-4(1H,3H)kinazolinon-2-tiyon'un (madde A) etil bromoasetat ile reaksiyonundan kazanılan 3-etil-4(3H)-kinazolinon-2-ilmerkaptoasetik asid etil esteri (madde B) hidrazin hidrat ile ısıtarak 3-etil-4(3H)- kinazolinon-2-ilmerkaptoasetik asid hidrazid (madde C) elde edilmiştir. Literatür yöntemine göre üç aşamalı olarak hazırlanan hidrazid (Madde C) alkil ya da aril isotiyosiyanatlarla etkileştirilerek 1-(3-etil-4(3H)-kinazo- linon-2-ilmerkaptoasetil)-4-alkil/ariltiyosemikarbazid (1a-g) yapısında 7 yeni bileşik ile çalışmamızın ikinci aşamasında kullanmak üzere litera türde kayıtlı 4 tiyosemikarbazid türevinin (madde D^D^ sentezi yapılmıştır. ikinci bölümde, birinci aşamada sentezi yapılan tiyosemikarbazid türevleri (Madde 1a-g ve D1-D4) susuz sodyum asetat karşısında etil bromoasetat ya da etil a-bromopropiyonat ile reaksiyona sokularak 30 yeni 4-tiyazolidinon türevi (2a-j ve 4a-j, 3g-k ve 5g-k) kazanılmıştır. Asimetrik tiyoürelerden hareketle tiyazolidinon türevlerinin elde edilişinde, tiyoürenin totomer şekli (en-tiyol şekli) izomer yapıların oluşmasında anahtar rolü oynadığı bilinmektedir. Totomerinin N1-H ya da N2-H dan yürümesine bağlı olarak izomer iki yapı meydana gelmektedir. Totomeri daima elektron çeken artığa bağlı NH yönünde olduğundan, 1-(3-etil-4(3H)-kinazolinon-2-ilmerkaptoasetil)-4-alkil/ariltiyosemikarbazid- leri (1a-g ve D^D^ asimetrik tiyoüre gibi düşünürsek, N4-de alkil grubu içeren tiyosemikarbazidlerde (1a-c ve D^Ds) N2-ye bağlı açilamino331 Tiyosemikarbazid türevlerinin (1a-g) UV spektrumlarında ana yapıdan ileri gelen iki absorpsiyon maksimumu 231-236, 273-277 nm (324-327 nm de omuz) arasında gözlenirken, 4-tiyazolidinon türevlerinin 2^fridrazöno-4-tiyazoîîdînon yapısı ndaT<Tl)ileşikTerde (2a-J ve 4a-J)~Tse 228-232, 265-273 nm arasında olmak üzere iki absorpsiyon ve 312-314 nm (bazı bileşiklerde 313-316 nm arasında omuz) arasında olmak üzere üç absorbsiyon maksimumu, 2-arilimino-4-tiyazolidinon'larda (3g-j ve 5g-j) 222-230 ve 273-274 nm de iki maksimum ve 315-318, 326-330 nm arasında omuz izlenmektedir. p-Nitrofenil artığı taşıyan 3k ve 5k bileşiklerinde 225-228, 284, 313-314 nm olmak üzere üç absorpsiyon maksimumum saptanmıştır. Maddelerin KBr içinde alınan İR spektrumlarında, tiyosemikarba- zidlerde (1a-g), NH gerilme bandları 3393-3136 cm'1, C=S gerilme bandları 1211-1175 cm“1, kinazolinon laktam ve amid C=0 gerilme bandları sırasıyla 1705-1678 ve 1685-1658 cm”1 arasında izlenirken, 1a- g bileşiklerinden hareketle sentezlenen 4-tiyazolidinon bileşiklerinin 2- hidrazono yapısında olan maddelerde (2a-j ve 4a-j) NH gerilme bandları 3317-3150, kinazolinon laktam ve amid C=0 gerilme bandları 1710-1665 ve 1685-1649 cm“1 arasında ve 2-arilimino yapısındaki maddelerde (3g-k ve 5g-k) ise NH gerilme bandları 3249-3200 cm”1 arasında, kinazolinon laktam ve amid C=0 gerilme bandları 1693-1664 ve 1687-1651 cm“1 arasında gözlenmektedir. Bu bandlara ilave olarak 4-tiyazolidinon halkasının kapandığını belirleyen üçüncü C=0 bandı 2-hidrazono bileşiklerinde 1738-1736 cm”1 arasında, 2-arilimino türevlerinde 1766- 1749 cm"1 arasında izlenmektedir. Maddelerin 1H-NMR spektrumlarında bileşiklerde ortak olan kinazolinon halka protonları ve etil protonlarının gözlenmesi gereken alanlarda sinyal verdiği saptanmaktadır. Tiyosemikarbazid türevlerinde (1a-g), SCH2CO protonları 4.09- 4.18 ppm arasında, N4-de metil ve etil içeren bileşiklerde N4-H, N2-H ve N1-H protonları 7.77 ve 7.57; 9.36 ve 9.26; 10.51 ve 10.14 ppm de sinyal verirken, N4-de aril içeren bileşiklerde (1c-g) bu protonlar sırasıyla 9.47- 9.74, 9.71-9.95 ve 10.33-10.45 ppm arasında gözlenmektedir. 4-Tiyazolidinon türevlerinin 1H-NMR spektrumlarında, hareket maddelerinde gözlenen N4-H ve N2-H protonlarına ait sinyallerin bulunmaması, yalnız amid (CONH) protonlarının gözlenmesi, buna ilave olarak halka içi SCH2CO veya SCHCO protonlarının da saptanması, 4- tiyazolidinon halkasının kapandığının diğer bir kanıtıdır. Bileşiklerde333 aktivite göstermediği, ancak maddelerin bazılarının kanser hücrelerine etkileri tek tek incelendiğinde akciğer (1a:-4.78, 1c:-5.80, 1f:-6.33, 2b:-4.99, 2c:-5.27, 4b:-5.51) ve böbrek (1a:-4.21 ve -4.62, 1c:-4.66, 1f:-4.75) kahserîMe bazı hücrelere karşı aktif olduğu bellrTenm iştir. Anti-HIV aktivite için yapılan in vitro test sonuçları incelendiğin de, test edilen bileşiklerin (1a, 1c, 1e-g, 2b, 2c, 2f ve 4b) hiçbirinin belirgin derecede anti-HIV aktiviteye sahip olmadığı görülmüştür. Antitüberküler etki araştırmasında ise 1a-g, 2a-g, 2j, 4a-f ve 4j maddelerinde, Mycobacterium tuberculosis H37Rv susuna karşı 12.5p.g/ml konsantrasyonda test edilmiş, ancak en fazla % 24 inhibisyon göstermişlerdir. Antimikrobiyel etki araştırması için 1a-g, 2a-j, 3g, 3k, 4a-j, 5j ve 5k maddelerinde E.coli, S. aureus, S.epidermidis, P. aeruginosa, K. pneumoniae, S. typhi, S.flexneri, P.mirabilis ve C.albicans'a karşı antimikrobiyel etkileri araştırılmış, belirgin bir aktivite saptanmamıştır.
Özet (Çeviri)
SUMMARY Thiosemicarbazides containing the 4(3H)-quinazolinone nucleus which has been reported to possess diverse pharmacological activities have been employed as starting materials and thus numerous hetero cyclic structures have been prepared by different research groups. 4- Thiazolidinones are also among the most investigated heterocycles due to the diversity of their pharmacological properties. In this research, compounds containing both the quinazoline and the 4-thiazolidinone rings (2-(3-ethyl-4(3H)-quinazolinone-2-ylmercaptoacetylhydrazono)-3- alkyl/3-aryl-5-nonsubstituted/5-methyl-4-thiazolidinones and 2-arylimino- 3-(3-ethyl-4(3H)-quinazolinone-2-il-mercaptoacetylamino)-5-nonsubstitu- ted/5-methyl-4-thiazolidinones) were synthesized. In the first part of this research, 3-ethyl-4(1H,3H)-quinazolinone- 2-thione (compound A) synthesized from reaction of antranilic acid with ethyl isothiociyanate was reacted with ethyl bromoacetate to yield 3- ethyl-4(3H)-quinazolinone-2-ylmercaptoacetic acid ethyl ester (compound B). Subsequent treatment of compound B with hydrazine hydrate afforded 3-ethyl-4(3H)-quinazolinone-2-ylmercaptoacetic acid hydrazide (compound C). Compound C was reacted with alkyl/aryl isothiocyanates to afford seven new 1-(3-ethyl-4(3H)-quinazolinone-2-ylmercaptoacetyl)- 4-alkyl/arylthiosemicarbazides (1a-g and D1-D4). In the second part of the research thiosemicarbazide derivatives (compound 1a-g and D.1-D4) were cyclized with ethyl bromoacetate or ethyl a-bromopropionate in the presence of anhydrous sodium acetate to yield thirty new 4-thiazolidinone derivatives (2a-j and 4a-j, 3g-k and 5g-k). When asymmetric thioureas are used in thiazolidinone cycliza- tion the key intemediate en-thiole form determines the isomeric structure which may be obtained. Two isomers are possible depending upon the nitrogen atom (N1 or N2) involved in tautomerism. Tautomerism is always directed towards the nitrogen atom to which the electron with drawing residue is attached. If we consider 1-(3-ethyl-4(3H)-quinazolin-one-2- ylmercaptoacetyl)-4-alkyl/arylthiosemicarbazides (1a-g and D.1-D4) as asymmetric ureas the acylamino group attached to N2 is the more electron withdrawing group when compared the alkyl groups (1a-c and D1-D3) attached to N4 and contributes to the involvement of N2-H in337 İR spectra of compounds 1a-g showed bands resulting from the N-H stretching of amide (3393-3136 cm'1) and the C=S stretching of thioamide (1211-1175 cm“1). The lactam C=0 stretching of the quinazo- linone ring and amide C=0 stretching were observed in the 1705-1678 cm'1 and 1685-1658 cm”1 regions, respectively. NH stretching, quinazo- linone lactam and amide C=0 stretching bands of compounds 2a-j and 4a-j were observed in 3317-3150, 1710-1665 and 1685-1649 cm“1 regions, respectively. The same bands of compounds 3g-k and 5g-k were observed in the 3249-3200, 1693-1664 and 1687-1651 cm'1 regions, respectively. In addition to these bands, observation of a third C=0 stretching band in the 1738-1736 cm”1 region (2a-j and 4a-j) and 1766-1749 cm"1 region (3g-k and 5g-k) was diagnostic for the thiazolidinone ring. 1H-NMR spectra of all the compounds showed the protons of the quinazolinone ring and ethyl protons in the expected regions with splitting patterns in accordance with the literature. The 1H-NMR spectra of thiosemicarbazide derivatives (1a-g) showed the SCH2CO protons in 4.09-4.18 ppm region. While compounds containing methyl and ethyl groups attached to N4 (1a and 1b) showed the N4-H, N2-H and N1-H protons at 7.77 and 7.57; 9.36 and 9.26; 10.51 and 10.14 ppm, respectively, the same protons of compounds 1c-g were observed in 9.47-9.74, 9.71-9.95 and 10.33-10.45 ppm regions, respectively. In the 1H-NMR spectra of 4-thiazolidinone derivatives, the absence of the N2-H and N4-H protons and the presence of new resonances attributed to the endocyclic SCH2CO and SCHCO protons provided further evidence for thiazolidinone formation. In the spectra of 2-hydrazono-4-thiazolidinone derivatives, the common CONH potons were observed in the 9.74-9.84 ppm (2a-c, CDCI3), 10.32-10.54 ppm (2d-j, DMSO-d6) and 10.41-10.53 ppm (4a-j, DMSO-d6) regions. In compounds 3g-k and 5g-k (DMSO-d6), these protons resonated at about 11.02-11.15 ppm. The exocyclic SCH2CO protons of 2a-j and 4a-j resonated at about 4.01-4.18 ppm. The endocyclic SCH2CO protons of 2a-j were observed in the 3.74-4.09 ppm region whereas the SCHCO protons of 5-methyl substituted derivatives (4a-j) gave rise to quartets at about 4.26-4.50 ppm. The endocyclic and exocyclic SCH2CO protons of the 2-arylimino derivatives 3g-k resonated as singlets at about 4.22-4.25 and 4.11-4.22 ppm, respectively. In 5g-k the exocyclic SCH2CO and
Benzer Tezler
- 3-etil-4 (3H)-kinazolinon-2-ilmerkaptoasetik asid hidrazidinden oluşan hidrazon, tiyosemikarbazid ve 1, 3, 4-tiyadiazol türevlerinin sentez ve spektral verileri
Başlık çevirisi yok
NECDET İLHAN
Doktora
Türkçe
1988
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYSEL GÜRSOY
- Heterosiklik bileşen içeren yeni dispers azo boyarmaddelerinin sentezi, özellliklerinin incelenmesi ve absorpsiyon maksimumlarının PPP yaklaşımı ile kuantum mekaniksel hesaplanması
Synthesis and characterization of some disperse azo dyes including heterocyclic components and quantum mechanical calculation of their absorption maxima by PPP method
FATİH EYDURAN