Determining biological factors associated with chemotherapy response in glioblastoma patients
Glioblastoma hastalarında kemoterapiye yanıt ile ilişkili biyolojik faktörlerin belirlenmesi
- Tez No: 775129
- Danışmanlar: DOÇ. DR. KERRIE LEANNE MCDONALD
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Antineoplastik birleşik kemoterapi protokolleri, Biyobelirteçler-tümör, Antineoplastic combined chemotherapy protocols, Biomarkers-tumor
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Unıversıty Of New South Wales
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Glioblastomalar, kemoterapiye karşı oldukça yüksek direnç ile karakterize edilir. Hastaların çoğu, eşzamanlı kemo/radyoterapi ve TMZ ile adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere standart tedaviye yanıt vermez. Potansiyel kemoterapi direncine katkıda bulunan biyolojik faktörlerin araştırılması gereklidir, böylece tedaviye yanıt vermeyen hastalar etkisiz olabilecek kemoterapiden kaçınabilir ve daha etkili olabilecek bir yaklaşım ile eşleştirilebilir. Bu tezin amacı, kemoterapi direnci ile ilişkili faktörleri araştırmaktı. Tek biyobelirteçlerin, Topoizomeraz II alfa (TopoIIa), Neuro/glial2 (NG2) ve MGMT'nin ekpresyonları ve bunların sırasıyla etoposid (TopoIIa-inhibitörü), cilengitide (ανβ3 ve ανβ5 integrin-inhibitörü) ve temozolomide yanıtla ilişkisi incelendi. Her durumda tedaviye verilen yanıtın bir ilaç ve bir biyobelirteçten çok daha karmaşık olduğunu bulduk. Direnç, birden çok protein ve genin etkileşimi ile tanımlanır. Yanıt olarak, hastaların tepkisi ve sağkalım sonuçlarıyla ilişkili olabilecek yeni biyobelirteçleri keşfetmek için küresel bir proteomik yaklaşım benimsedik. Kimyasal olarak modifiye edilmiş ProteinChip yüzeyleri kullanılarak toplanan veriler, standard tedaviye yanıt verenler ve vermeyenler ve ayrıca tanı sonrası kısa süreli sağkalım (STS) karşı uzun süreli sağkalım (LTS) grupları arasında anlamlı farklı protein seviyelerini gösteren pikler ortaya çıkardı. Birden fazla protein içeren biyobelirteç panelleri üretildi. Standard tedaviye yanıt vermeyenlerde aşırı eksprese edilen üç proteinden oluşan bir panel (birleşik öngörülebilirlik = %100), ayrıca DEFA3, MIF ve S100A8 olarak tanımlandı. MIF proteini, hem yanıt vermeyenlerde hem de STS'de yukarı regüle edildi. Bu biyobelirteçler, henüz tüm verileri analiz edilmemiş bir doğrulama kohortunda (n = 66) IHC kullanılarak incelenmiştir. Tüm üç protein, proinflamatuar ve inflamatuar tümör mikroçevresinin bileşenleri olarak görev yapar ve proinflamatuar ve protümörijenik süreçlerde önemli rollere sahiptir. Bu özellikler, sınırlı tahmini biyobelirteç keşfine sahip laboratuvar tabanlı modellerin çoğunda dikkate alınmaz. Genel olarak, bu tezin bulguları yanıt mekanizmalarının karmaşık doğasını göstermiştir. Tek bir biyobelirtecin hastalar için tedaviye yanıt ve sağkalım sonucunu saptamada etkili olma olasılığı düşük olsa da, verilerimiz, çoklu biyobelirteçlerin yeni bir kombinasyonunu kullanarak glioblastoma hastalarının tedavi yanıtını ve sağkalım sonucunu tahmin etmek için alternatif ve etkili bir yaklaşım gösterdi.
Özet (Çeviri)
Glioblastomas are characterised by remarkably high resistance to chemotherapy. The majority of patients are unresponsive to standard therapy including concurrent chemo/radiotherapy and adjuvant chemotherapy with TMZ. Investigation of potential contributors of chemoresistance is needed so that patients who do not respond can avoid futile chemotherapy and be better matched to something that might work. The aim of this thesis was to investigate factors associated with chemotherapy resistance. The expression of single biomarkers were examined, namely Topoisomerase II alpha (TopoIIα), Neuro/glial2 (NG2) and MGMT and their association with response to etoposide (TopoIIα-inhibitor), cilengitide (ανβ3 and ανβ5 integrin-inhibitor) and temozolomide, respectively. We found that the response to therapy in each case was much more complex than one drug and one biomarker. Rather, resistance is defined by the interplay of multiple proteins and genes. In response, I took a global proteomic approach to discover novel biomarkers which might be associated with response and survival outcome of the patients. Data collected using chemically-modified ProteinChip surfaces revealed significantly differentially expressed peaks between non-responders vs. responders and short-term survivors (STS) vs. long-term survivors (LTS). Biomarker panels including multiple proteins were generated. A panel of three proteins (combined predictability = 100%) overexpressed in non-responders were further identified as DEFA3, MIF and S100A8. MIF protein was up-regulated both in nonresponders and STS. The expression of these biomarkers was also examined in a validation cohort (n = 66) using IHC which we are not yet able to extract entire data. All three proteins serve as components of pro-inflammatory and inflammatory tumour microenvironment and- have important roles in pro-inflammatory and pro-tumorigenic processes. These features are not taken into consideration in the majority of laboratorybased models which has limited predictive biomarker discovery. Overall, the findings of this thesis showed the complex nature of the response mechanisms. While it is unlikely for a single biomarker to be highly effective for detecting response and survival outcome for patients, our data demonstrated an alternative and efficient approach to predict response and survival outcome of the glioblastoma patients using a novel combination of multiple biomarkers.
Benzer Tezler
- Determining biological factors associated with chemotherapy response in glioblastoma patients
Başlık çevirisi yok
HATİCE SEVİM
Doktora
İngilizce
2012
OnkolojiUnıversıty Of New South WalesNörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
DR. KERRIE L. MCDONALD
- Denovo metastatik kolon karsinomlu hastalarda regorafenib etkinliğinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of regorafenib efficacy in patients with denovo metastatic colon carcinoma
HURİYE KAYAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
İç HastalıklarıPamukkale Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ATİKE GÖKÇEN DEMİRAY
- Romatoid artrit hastalarında kalkaneal entezit sıklığı ve ilişkili faktörler
The freqeuncy of calcaneus enthesitis and associated factors in patients with rheumatoid arthritis
ZEYNEP HATIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
İç HastalıklarıHatay Mustafa Kemal Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. METE PEKDİKER
PROF. DR. EDİP UÇAR
- Beyin tümörlü hastaların doku örneklerinde myelin associated glikoprotein değerlerinin prognoz üzerine olan etkilerinin hastaların kan lenfosit-monosit oranları ile karşılaştırılması
Comparison of the effects of myelin associated glycoprotein values in tissue samples with the blood lymphocyte-monocyte ratios of patients with brain tumour on prognosis
SEVGİ ASLI DOĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
NöroşirürjiSakarya ÜniversitesiBeyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TİBET KAÇIRA
- Biyolojik risk etmenleri (bakteriler)
Bacterias are one of the biological fisk factors
ECEM AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Çalışma Ekonomisi ve Endüstri İlişkileriKocaeli Sağlık ve Teknoloji Üniversitesiİş Sağlığı ve Güvenliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PELİN YÜKSEL MAYDA