Regulation of liver metabolism by fibroblast growth factor 19
Karaciğer metabolizmasının fibroblast büyüme faktörü 19 tarafından düzenlenmesi
- Tez No: 775022
- Danışmanlar: PROF. DR. DAVID MANGELSDORF, PROF. DR. STEVEN KLIEWER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Endocrinology and Metabolic Diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: The Unıversıty Of Texas Southwestern Medıcal Center At Dallas
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF) 19 kıvrım bağırsağa safra asitleri alımı üzerine safra asidi reseptörü FXR tarafından yemek sonrası üretimi arttırılan bağırsak hormonudur. FGF19 karaciğer safra asidi sentezini Küçük Heterodimer Ortak (SHP) nükleer reseptörü içeren bir mekanizma aracılığıyla, kolestrol 7a-hidroksilazın (CYP7A1) transkripsiyonel baskılanması yoluyla engeller. Burada, diğer iki nükleer reseptör olan Hepatosit Nükleer Faktör 4α (HNF4α) ve Karaciğer Reseptör Homolog-1 (LRH-1)'in, SHP'nin Cyp7a1 promotörüne bağlanmasını sağladığını ve Cyp7a1'in negatif geri bildirim regülasyonu için önemli olduğunu gösterdim. HNF4α ve LRH-1, Cyp7a1 transkripsiyonunun da önemli aktive edicileridir. Bunlar aktif transkripsiyon histon işaretlerini Cyp7a1 promotörü üzerinde korurlar, buna karşılık FGF19 bu işaretleri SHP'ye bağlı bir şekilde aşağı yönlü düzenler. İkinci olarak, MEK/ERK sinyal yolunun safra asidi metabolizmasının ayrılmaz bir düzenleyicisi olduğunu gösterdim. ERK aktivitesi karaciğer Shp ve Cyp7a1 transkripsiyonunu fizyolojik seviyelerinde korumak için gereklidir. Bu yolun engellenmesi HNF4α ve LRH-1'in Shp promotörüne bağlanmasını bozarak Shp transkripsiyonunun kaybına neden olur. Shp üzerindeki etkilerden bağımsız olarak, MEK/ERK engellenmesi Cyp7a1 transkripsiyonunu uyarır. Beklenmedik bir şekilde, MEK/ERK yolu, FGF19 tarafından Cyp7a1'in bastırılması için gerekli değildir. Bu yol Fgf reseptör 4 (Fgfr4) eksikliği olan farelerin karaciğerlerinde FGF19 tarafından, muhtemelen diğer FGFR'ler vasıtasıyla, aktive olmasına rağmen, Cyp7a1 baskılaması büyük ölçüde bozulmuştur. Bu yüzden FGFR4 tarafından benzersiz şekilde düzenlenen bir sinyal mekanizmasının safra asidi sentezinin FGF19-bağımlı baskılanması için sorumlu olması gerektiğini öneriyorum. Safra asidi metabolizmasındaki rollerine ek olarak, aynı zamanda FGF19'un karaciğer protein ve glikojen sentezini uyardığını, ancak lipogenezi uyarmadığını gösterdim. FGF19'un bu etkileri, hem insülin hem de protein kinaz Akt aktivitesinden bağımsızdır ve bunun yerine mitojenle aktive olan bir protein kinaz sinyal yolu vasıtasıyla protein translasyonu makinesi bileşenlerinin aktive edilmesi ve glikojen sintaz aktivitesinin uyarılması aracılığıyla olur. FGF15 (fare FGF19 ortoloğu)'den yoksun olan fareler kan şekerinin düzenlenmesinde ve normal yemek sonrası karaciğer glikojen miktarının korunmasında başarısız olur. FGF19 tedavisi insülinden yoksun diyabetik hayvanlarda glikojen kaybını geri kazandırır. Dolayısıyla, FGF19, fizyolojik olarak önemli, insülinden bağımsız olarak karaciğer protein ve glikojen metabolizmasını düzenleyen bir endokrin yolunu aktive eder.
Özet (Çeviri)
Fibroblast Growth Factor (FGF) 19 is a postprandial enterokine up-regulated by bile acid receptor FXR upon bile acid uptake into the ileum. FGF19 inhibits hepatic bile acid synthesis through transcriptional repression of cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) via a mechanism involving nuclear receptor Small Heterodimer Partner (SHP). Here, I show that two other nuclear receptors, Hepatocyte Nuclear Factor 4α (HNF4α) and Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1), enable SHP binding to the Cyp7a1 promoter and therefore are important for negative feedback regulation of Cyp7a1. HNF4α and LRH-1 are also crucial activators of Cyp7a1 transcription. They maintain active transcription histone marks on the Cyp7a1 promoter, whereas FGF19 down-regulates these marks in a SHP-dependent way. Secondly, I show that the MEK/ERK signaling pathway is an integral regulator of bile acid metabolism. ERK activity is necessary to maintain hepatic Shp and Cyp7a1 transcription at their physiologic levels. Inhibition of this pathway causes loss of Shp transcription by disrupting HNF4α and LRH-1 binding to the Shp promoter. Independent from the effects on Shp, MEK/ERK inhibition induces Cyp7a1 transcription. Unexpectedly, the MEK/ERK pathway is not required for repression of Cyp7a1 by FGF19. Although this pathway is activated by FGF19 in livers of Fgf receptor 4 (Fgfr4)-deficient mice probably via other FGFRs, Cyp7a1 repression is largely impaired. Thus, I propose that a signaling mechanism uniquely regulated by FGFR4 must be responsible for FGF19-dependent repression of bile acid synthesis. In addition to its roles in bile acid metabolism, I also show that FGF19 stimulates hepatic protein and glycogen synthesis, but does not induce lipogenesis. The effects of FGF19 are independent of the activity of either insulin or the protein kinase Akt, and instead are mediated through a mitogen-activated protein kinase signaling pathway that activates components of the protein translation machinery and stimulates glycogen synthase activity. Mice lacking FGF15 (the mouse FGF19 ortholog) fail to properly regulate blood glucose and fail to maintain normal postprandial amounts of liver glycogen. FGF19 treatment restored the loss of glycogen in diabetic animals lacking insulin. Thus, FGF19 activates a physiologically important, insulin-independent endocrine pathway that regulates hepatic protein and glycogen metabolism.
Benzer Tezler
- Karaciğer tutulumu olan glikojen depo hastalıkları tanıları ile izlenen hastalarda FGF21 düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of FGF21 levels in patients diagnosed with glycogen storage diseases with liver involvement
MUHAMMED ABDULLAH BOZKURT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇukurova ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DENİZ KOR
- Çoklu amaçların çözümlemesinde amaç programlaması ile genelleştirilmiş ters yaklaşımı ve yem sanayiinde bir uygulama
Goal programming and generalieed inverse approaches in the multi-objective analysis and application in feed industry
HASAN BAL
- Mikro bilgisayarla güç kompanzasyonu
Başlık çevirisi yok
NAFİZ ÜNLÜ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolUludağ ÜniversitesiElektronik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜR TÜTÜNCÜOĞLU
- Mimarlıkta rasyonel ve irrasyonel biçimlendirmenin ekonomik göstergelere bağlı olarak değişimi ve bu değişimin 11. yüzyıldan 19. yüzyıla kadar Türk ve Avrupa uygarlıklarında örneklenmesi
The Change of rational and irrational styles in architecture duetotho economicaldata and the illustration of this change on the Turkish and European Civilizations between 11th and 19th centuries
AYŞE ZEYNEP ONUR
- Kan basıncı değişiminin böbrek dokusunda gösterdiği histolojik farklılaşmalar
Renal tissue alternations caused by a change in the blood pressure
BİLGE ONARLIOĞLU(TÖREL)
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
MorfolojiCumhuriyet ÜniversitesiMorfoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDOĞAN GÜRSOY