Geri Dön

Identification of actionable drug targets in triple-negative breast cancer

Üçlü negatif meme kanserinde hedeflenebilir adayların belirlenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 761664
  2. Yazar: ÜNAL METİN TOKAT
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Onkoloji, Biology, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Hücre dizisi, Meme neoplazmları, İlaç tedavisi, İlaçlara direnç, Cell line, Breast neoplasms, Drug therapy, Drug resistance
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Üçlü/triple negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup tüm vakaların %15-20'sini temsil etmektedir. Klinik kullanımı onaylanmış hedefli terapilerin azlığından dolayı, bu hastalar hala kemoterapi ile tedavi edilmektedir. TNMK hastaları başlangıçta, diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla, kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt verse de birincil ve kazanılmış kemoterapi direnci yüzünden tedavi başarısı azalmakta ve hastalar olumsuz olarak etkilenmektedir. Bu yüksek yanıt oranıyla birlikte kemoterapi ilaçlarının yaygın/ulaşılabilir ve görece uygun maliyetli oluşu göz önüne alındığında, birincil ve kazanılmış dirence yol açan ya da katkı sağlayan moleküler mekanizmaların ortaya konulması hala önem teşkil etmektedir. Bu bağlamda, dirence yol açan faktörleri belirlemek için, projemizde 9 kazanılmış direnç hücre ve 3 kazanılmış direnç ksenograft modeli geliştirip 4 de novo direnç hücre modeli kullandım. Modelleri köken aldıkları parental hücrelere kıyaslayarak protein seviyesinde karakterizasyonlarını gerçekleştirdim ve kemoterapi direncinden sorumlu bazı aday proteinleri saptadım. Deneysel ve biyoinformatik metotları harmanlayarak i) antimetabolitler gemsitabin ve 5-fluorourasil için ER stres indükleyicileri ile p38 ve JNK MAPK ve PI3K/AKT; ii) anti-mikrotübül ajan paclitaksel için ikili EGFR/HER2, EGFR, SRC ve CDK1; iii) alkilleyici ajan sisplatin için FAK ve ikili PI3K/mTOR ve iv) topoizomeraz II inhibitörü doksorubisin için FAK, SRC ve PI3K/AKT inhibitörlerinin birincil ve kazanılmış direnç konusunda kliniğe uygulanabilirliğini gösterdim. Akabinde, birincil ve kazanılmış direncin temelinde yer alan moleküler faktörlerin büyük oranda örtüştüğünü ancak tamamıyla aynı olmadığını gözlemledim. Bunun yanı sıra, ikinci ve üçüncü sıra tedavi seçiminde yol gösterebileceği düşüncesi ile kazanılmış direnç hücre modellerinin diğer sınıflara ait kemoterapi ajanlarına yanıt ve direnç durumunu inceledim. Sonuç olarak, daha önce başka tedavi almış ya da almamış TNMK hastalarının tedavisi için kemoterapi-küçük molekül inhibitör kombinasyonlarından nasıl faydalanılabileceğini rasyonel bir yaklaşımla ortaya koydum. Diğer bir ifadeyle, düşük dozda kemoterapi ve hedefli terapi kombinasyonları kullanarak gelecekteki in vivo testler için umut vadeden klinik öncesi in vitro veriler sundum.

Özet (Çeviri)

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of the breast cancer, representing 15-20% of all cases. Due to a lack of clinically available/approved targeted therapies, TNBC patients are still in desperate need of chemotherapy. Although TNBC patients initially have relatively high rates of response to chemotherapy, de novo and acquired resistance constitute a major problem, leading to worsened patient outcomes. Considering the initial high response rates and broad availability and affordability of the chemotherapy agents, it is of great utility to explore the molecular mechanisms driving or contributing to de novo and acquired chemoresistance. Therefore, I developed 9 acquired resistant cell lines and 3 acquired resistant xenografts and harnessed 4 de novo TNBC chemoresistance models to identify the resistance-driving factors for each chemotherapy class/agent. Following characterization of these models in comparison to their parental counterparts at protein level, I determined few candidate proteins involved in chemoresistance. By combining experimental and bioinformatic approaches, I showed translational potential of i) p38 and JNK MAPK, and PI3K/AKT inhibitors, and ER stress inducers in de novo and acquired resistance against antimetabolite chemotherapy agents such as gemcitabine and fluorouracil; ii) dual EGFR/HER2, EGFR, SRC and CDK1 inhibitors against an antimicrotubule agent, paclitaxel; iii) FAK and dual PI3K/mTOR inhibitors against an alkylating chemotherapy agent, cisplatin, and iv) FAK, SRC and PI3K/AKT inhibitors against a topoisomerase II inhibitor, doxorubicin. I further observed that molecular underpinnings of de novo and acquired resistance were largely overlapping albeit not the same. We have also investigated cross chemotherapy resistance patterns in each acquired cell line model, which can guide second- or third-line treatment selection. As a result, I present a rational approach to exploit chemotherapy-small molecule inhibitor combinations for previously untreated or treated TNBC patients. In other words, using low-dose chemotherapy and targeted therapy combinations we provide promising preclinical in vitro data for future in vivo testing.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    402309

    Lysosomotropic cholesterol transport inhibitors as potential chemotherapeutic agents

    Başlık çevirisi yok

    ÖMER FARUK KUZU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Radyasyon OnkolojisiThe Pennsylvanıa State Unıversıty

    Tıp Bilimleri Ana Bilim Dalı

  2. Tez No

    709202

    Characterization of the fine-scale genetic structure of the Turkish population

    Türk toplumunun ince ölçekli genetik yapısının karakterizasyonu

    MELTEM ECE KARS

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Genetikİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HASAN TAYFUN ÖZÇELİK

  3. Tez No

    860799

    A composed technical debt identification methodology to predict software vulnerabilities

    Yazılım zafiyetlerini tahmin etmek için kapsamlı bir teknik borç tanımlama yöntemi

    RUŞEN HALEPMOLLASI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞE TOSUN KÜHN

  4. Tez No

    479286

    Linking national business system with firm level innovation: The mediating role of intellectual capital and absorptive capacity

    Firma düzeyi yeniliği ile bağlantılı ulusal iş sistemi: Entelektüel sermaye ve özümseme kapasitesinin arabulucu rolü

    BASHİR AHMAD

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    İşletmeİstanbul Teknik Üniversitesi

    İşletme Ana Bilim Dalı

    Assoc. Prof. Dr. MEHMET ERÇEK

  5. Tez No

    312072

    Spectral methods for outlier detection in machine learning

    Yapay öğrenmede aykırılık sezimi için izgesel yöntemler

    GÖKER ERDOĞAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Bölümü

    PROF. DR. ETHEM ALPAYDIN

Geri Dön