Characterization of hoxb13 activity in prostate cancer
HOXB13 aktivitesinin prostat kanserindeki karakterizasyonu
- Tez No: 754009
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NATHAN ALLAN LACK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Biyoloji, Molecular Medicine, Biology
- Anahtar Kelimeler: HOXB13, mSWI/SNF, prostat kanseri, Gen ifadesi, Neoplazmlar, Polimorfizm-genetik, Prostat hastalıkları, Prostat neoplazmları, Üriner sistem, HOXB13, mSWI/SNF, prostate cancer, Gene expression, Neoplasms, Polymorphism-genetic, Prostatic diseases, Prostatic neoplasms, Urinary tract
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Prostat kanseri (PCa), erkekler arasında kansere bağlı ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir. Çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması, HOXB13'ün tek polimorfizmlerinin PCa'nın başlatılmasına ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu göstermiştir. HOXB13, neredeyse yalnızca prostatta eksprese edilen ve hücre kimliği ve büyümesi için gerekli bir dizi geni düzenleyen, soya özgü bir transkripsiyon faktörüdür. HOXB13'ün androjen reseptörü (AR) ile etkileşime girdiği bilinmesine rağmen, PCa ilerlemesindeki işlevi zayıf bir şekilde karakterize edilmiştir. Bu tezde, HOXB13'ün prostatik ve prostatik olmayan hücre hatlarında proliferatif rolünü test ettik ve AR bağımlılığından bağımsız olarak HOXB13 kaybının apoptozu ve hızlı hücre ölümünü indüklediğini gösterdik. HOXB13'ün PCa hücre çoğalması üzerindeki etkisinin in vivo olarak daha fazla doğrulanması, HOXB13'ün PCa başlaması ve büyümesi için gerekli olduğunu gösterdi. Bu bulgular doğrultusunda, HOXB13 ekspresyonu, HOXB13 üretmeyen PCa hücrelerinin proliferasyon hızını önemli ölçüde arttırdı. Ek olarak, HOXB13'ün PCa'daki proliferatif rolüne göre esas ve önemli bölgesinin, MEIS etkileşim alanları olduğunu ortaya çıkardık. Şaşırtıcı bir şekilde, HOXB13 bağlanma bölgelerinin ve bağlanma ortaklarının analizleri, HOXB13'ün benzersiz cistromlar ve interaktomlarla farklı işlevlerini ortaya çıkardı. Spesifik olarak, HOXB13 bağlanma bölgeleri, androjene bağımlı PCa'da AR tarafından yaygın olarak düzenlenen genler için zenginleştirilirken, androjenden bağımsız PCa'da kök hücre benzeri özelliklerin ortak genleri için zenginleştirildi. DNA ve protein bağlanmasındaki bu farklılıklara rağmen, mSWI/SNF komplekslerinin bir üyesi olan SMARCD2'nin hem androjene bağımlı hem de bağımsız PCa'da yaygın olduğu bulundu. HOXB13 interaktomunu daha fazla araştırarak, HOXB13 ve SMARCD2 arasında kromatin erişilebilirliğini artırarak PCa büyümesini destekleyen bir de novo etkileşim belirledik. Genel bağlamda bu bulgular HOXB13'ün rolünü tanımlamış ve ölümcül PCa'yı tedavi etmek için potansiyel bir farmakolojik hedef sunmuştur.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer-related death among men. Numerous genome-wide association studies (GWAS) demonstrated that single polymorphisms of HOXB13 contribute to PCa initiation and progression. HOXB13 is a lineage-specific transcription factor that is expressed almost exclusively in the prostate and regulates a set of genes required for cell identity and growth. While HOXB13 is known to interact with androgen receptor (AR) its function in PCa initiation and disease progression is poorly characterized. In this thesis, we tested the proliferative role of HOXB13 in prostatic and non-prostatic cell lines, and demonstrated that loss of HOXB13 induced apoptosis and rapid cell death, regardless of the AR dependency. Further validation of the HOXB13 effect on PCa growth in vivo demonstrated that HOXB13 was required for both PCa initiation and growth. In line with these findings, exogenous HOXB13 expression significantly increased the proliferation rate of HOXB13-null PCa cells. Additionally, we revealed the essential domain of HOXB13 to be the MEIS-interaction domains with respect to its proliferative role in PCa. Intriguingly, analyses of HOXB13 binding sites and binding partners revealed distinct functions of HOXB13 with unique cistromes and interactomes. Specifically, HOXB13 binding sites were enriched for common AR-regulated genes in androgen-dependent PCa, while enriched for common genes of stem cell-like features in androgen-independent PCa. Despite these differences in DNA and protein binding, SMARCD2, a member of mSWI/SNF complexes, was found to be common in both androgen-dependent and -independent PCa. Further investigating the HOXB13 interactome, we identified a de novo interaction between HOXB13 and SMARCD2 that promotes PCa growth via increasing the chromatin accessibility. Overall these findings define the role of HOXB13 and offer a potential pharmacological target to treat lethal prostate cancer.
Benzer Tezler
- Characterization of Ankara meat packing plant wastewater and its treatment with a rotating biological contactor
Başlık çevirisi yok
MİNE YURDAKUL
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
Çevre MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MUSTAFA OĞUZ
- Characterization of uncured and cured hydroxyl terminated polybutadiene prepolymer
Başlık çevirisi yok
REŞADET ÖZTÜRK
- Characterization of uncured and cured carboxyl-terminated poly (butadiene)
Başlık çevirisi yok
NİLGÜN KOÇ