Böbrek kanseri hücre hatlarında cabozantinibin otofajik etkinliğinin in vitro değerlendirilmesi
In vitro evaluation of autophagic effects of cabozantinib in renal cancer cell lines
- Tez No: 741552
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE TANSU KOPARAL, PROF. DR. BERRİN TÜYLÜ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Biyoloji, Molecular Medicine, Biology
- Anahtar Kelimeler: Apoptozis, Böbrek neoplazmları, Otofaji, Renal hücreli karsinomlar, Apoptosis, Kidney neoplasms, Autophagy, Renal cell carcinomas
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Eskişehir Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Otofaji, hücrenin strese karşı zarar görmüş bileşenlerinin lizozomlar aracılığıyla parçalanarak geri dönüştürülmesini kapsayan bir mekanizmadır ve birçok kanserde ikili bir rol üstlenerek hücre koruyucu veya hücreyi ölüme götüren bir süreç olarak çalışabilir. Renal hücre karsinomları (RHK) tedavisinde birçok farklı anti-kanser ilaç kullanılsa da tedavi sonrası ilaç direnci nedeniyle beş yıllık sağ kalım oranı %10'dur ve bu dirençten büyük oranda otofajinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Cabozantinib RHK tedavisi için 2016 yılında FDA tarafından kabul edilen ve sağ kalım oranını RHK'da kullanılan diğer anti-kanser ilaçlarında göre anlamlı olarak arttırdığı bilinen bir çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu tez çalışmasında cabozantinibin A498 ve ACHN'de otofajik ve apoptotik etkinliği gösterilmiştir. Cabozantinib iki hücre hattında da LC3-II ve ULK1 birikimine neden olarak otofajiyi arttırmıştır. Otofajinin klorokin (CQ) ile baskılanması apoptozu arttırmıştır. Cabozantinib, iki hücre hattında da olasılıkla cabozantinibin mitokondrilerde birikmesinden kaynaklanan ve AMPK aracılığıyla otofajik aktivasyona neden olan mitokondriyal hiperpolarizasyona neden olmuş, hücre içindeki ROS miktarını arttırmıştır. Met inhibitörü olan cabozantinib, Met'in etkilediği ve otofajiyle ilişkili olduğu bilinen proteinlerden Akt'yi baskılasa da ERK'i güçlü bir şekilde baskılayamamıştır. Cabozantinibin hücreleri S veya G2/M fazında tuttuğu gösterilmiştir. Bu da cabozantinibin doğrudan veya dolaylı olarak DNA hasarına etki ettiğini düşündürmektedir. Sonuç olarak bu tez çalışmasından elde edilen bilgiler otofaji düzenlenmesinin RHK tedavisinde yeni yaklaşımlar sağlayacağını göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Autophagy is a mechanism that involves the recycling of damaged intracellular components by lysosomes against stress and may act as a cell protective mechanism or a process leading to cell death by playing a dual role in many cancers. Although many different anti-cancer drugs are used in the treatment of renal cell carcinoma (RCC), the five-year survival rate is 10% due to drug resistance after treatment, and autophagy is thought to be largely responsible for this resistance. Cabozantinib is a multiple tyrosine kinase inhibitor approved by the FDA in 2016 for the treatment of RCC and is known to significantly increase the survival rate compared to other anti-cancer drugs used in RCC. In this thesis, the autophagic and apoptotic activity of cabozantinib in A498 and ACHN cell lines were demonstrated. In both cell lines, cabozantinib activated autophagy by causing accumulation of LC3-II and ULK1 and inhibition of autophagy with chloroquine (CQ) increased apoptosis. Cabozantinib caused mitochondrial hyperpolarization in both cell lines, possibly resulting from the accumulation of cabozantinib in mitochondria and causing autophagic activation via AMPK and increased the amount of ROS in the cell. Cabozantinib, a Met inhibitor, suppressed Akt, one of the proteins downstream of Met and known to be associated with autophagy, but failed to potently suppress ERK. Cabozantinib has been shown to arrest cells in S or G2/M phase. This suggests that cabozantinib directly or indirectly affects DNA damage. In conclusion, the information obtained from this thesis study shows that regulation of autophagy will provide new approaches in the treatment of RCC.
Benzer Tezler
- Papatya (Anthemis ammophila Boiss. ve HELDR (Asteraceae) bitkisinin metanol ekstresinin MDA-MB-231 insan meme kanseri ve 293 T insan böbrek epiteliyal hücre hatlarında sitotoksik etkisinin ve antioksidan özelliklerinin araştırılması
The investigation of the cytotoxi̇c effects and the antioxidant properties of methanol extract of chamomi̇le (Anthemis ammophila boiss. & heldr. (Asteraceae) on human breast cancer cell li̇ne MDA-MB–231 and human kidney epitelial cell line 293 T
ÖZKAN ULUSOY
- Sunitinib dirençli böbrek kanseri hücre serilerinde, direnç yanıtında etkili gen ekspresyonlarının, süksinik asit tedavisi sonrası karşılaştırılması
Comparison of gene expressions in the resistance response in sunitinib-resistant renal cancer cell lines following succinic acid treatment
BARIŞ ERTUĞRUL
Doktora
Türkçe
2023
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
DOÇ. DR. ELİF SİNEM BİRELLER
- Acacetin'in in vitro ortamda kolon kanseri hücre hatları üzerine antikanserojenik etkisinin incelenmesi
The in vitro investigation of anticancerogenic effect of acacetin on colon cancer cell lines
BESTE TACAL ASLAN
Doktora
Türkçe
2018
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF SİNEM İPLİK
- Nek6'nın k-562 ve mcf-7 hücre hatlarında çoklu ilaç dirençliliği ve apoptozdaki işlevleri
The role of nek6 gene expression in multidrug resistance and apoptosis in mcf-7 and k-562 cell lines
AYÇA NABİOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
DOÇ. DR. PELİN MUTLU
- Role of tissue transglutaminase induced integrin trafficking in kidney cancer metastasis
Doku transglutamınaz güdümlü integrin trafiğinin böbrek kanseri metastazı üzerine etkisi
AYCA ZEYNEP İLTER AKÜLKE