Beyin oksisterol metabolizması ve liver X reseptör polimorfizmlerinin otizm spektrum bozukluğu ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship between brain oxysterol metabolism and liver X receptor gene variants with autism spectrum disorder
- Tez No: 716202
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DİDEM BEHİCE ÖZTOP
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Psikiyatri, Psychiatry
- Anahtar Kelimeler: Otizm Spektrum Bozukluğu, Kolesterol, Oksisterol, Liver X Reseptör, Tek nükleotid polimorfizmi, Beyin, Hiperkolesterolemi, Oksisteroller, Otistik bozukluklar, Polimorfizm-genetik, Brain, Hypercholesterolemia, Oxysterols, Autistic disorder, Autism spectrum disorder, Polymorphism-genetic
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Çocuk Psikiyatrisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmada; kolesterol metabolizması bozukluklarının Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) etyopatogenezindeki rolünün hem periferik hem de merkezi kolesterol döngüsü parametreleri ile değerlendirilmesi ve bu parametrelerin otizmde belirti şiddeti ile ilişkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla; beyin kolesterol metabolizmasının merkezinde görevli Liver X reseptör Ɓeta'nın (LXRƁ) kodlayıcı geninin regülatör bölgelerinden seçilmiş ve çalışmalarda nöropsikiyatrik süreçlerle ilişkisi gösterilmiş olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) (rs2695121- rs17373080), LXR'nin en önemli ligandları olan oksisterollerden 24-Hidroksikolesterol (24-HC), 25-Hidroksikolesterol (25-HC), 27-Hidroksikolesterol (27-HC) düzeyleri ve lipit profil düzeyleri incelenmiştir. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya; 2-18 yaş arasında, bilişsel gelişimde gecikme/zihinsel yetersizlik dışında ek psikiyatrik ya da tıbbi hastalığı olmayan ve ilaç kullanmayan OSB tanılı 107 çocuk ile yaş açısından eşleştirilmiş tipik gelişim gösteren 103 çocuk dahil edilmiştir. Her iki gruptaki çocukların kapsamlı ruh sağlığı muayenelerinin ardından, gelişimsel değerlendirmeleri uygun bir psikometrik test ile gerçekleştirilmiştir. OSB tanılı çocukların semptom şiddeti; Çocukluk Otizm Derecelendirme Ölçeği, Otizm Davranış Kontrol Listesi ve Tekrarlayıcı Davranışlar Ölçeği-Revize Form kullanılarak değerlendirilmiştir. Klinik değerlendirmenin ardından, tüm çocukların boy ve kilo ölçümleri yapılmış ve 8 saat açlık sonrası periferik kan örnekleri alınmıştır. Tüm olguların periferik kan örneklerinde, lipit profil düzeyleri ölçülmüştür. SNP'ler için genotip ve haplotip dağılımları PCR–RFLP yöntemi ile analiz edilmiştir. Oksisterol düzeyleri ise Sıvı Kromatografi-Tandem Kütle Spektrometre tekniğiyle ölçülmüştür. Ölçek ve testlerin istatistiksel değerlendirme ve analizleri IBM SPSS 22.0 kullanılarak yapılmıştır. Tüm analizlerde p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: OSB tanılı çocukların Total kolesterol, Trigliserid ve LDL değerleri kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır. Oksisterol analizlerinde ise 24-HC ve 25-HC düzeyleri bakımından gruplar arasında fark saptanmazken, 27-HC düzeyleri OSB'li çocuklarda anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur. ROC Analizi'nde, 27-HC değerinin istatistiksel olarak anlamlı ve“kabul edilebilir ayrım potansiyeline”sahip düzeyde OSB tanısını ayırt edebildiği görülmüştür (Eğri altındaki alan: 27-S-HC:0,644 / 27-R-HC:0,639). Değeri düştükçe OSB tanısını daha iyi ayırt eden 27-R-HC için kesim değeri 36,59 µg/L, 27-S-HC için 58,35 µg/L olarak belirlenmiştir. Gruplar arasında rs2695121- rs17373080 SNP'leri için genotip ve alel sıklığı açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Sonuç: Bulgularımız; nöronal gelişimde önemli rolü olan kolesterol metabolizması bozukluklarının, OSB'nin heterojen fenotipinin oluşumuyla ilişkili olabileceği hipotezini desteklemektedir. Çalışmamız, ulaşabildiğimiz kadarı ile OSB tanılı çocuklarda LXRƁ ve oksisterol düzeylerinin birlikte analizi ile kolesterol metabolizmasının etyopatogenezdeki rolünü değerlendiren ilk klinik çalışmadır. Bulgularımız, OSB'de kolesterol metabolizmasının rolünü vurgulayan çalışmalara farklı bir açıdan katkı sağlamıştır. Kolesterol metabolizması bozuklukları ile OSB arasındaki ilişkinin nedenselliğinin belirlenebilmesi, bulguların genellenebilmesi ve yeni bireysel tedavi hedeflerinin saptanabilmesi için toplum temelli ve hücresel düzeyde analizler içeren ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Aim: In this study; we aimed to evaluate the role of cholesterol metabolism disorders in the etiopathogenesis of Autism Spectrum Disorder (ASD) with both peripheral and central cholesterol cycle parameters and to examine the relationship of these parameters with symptom severity in autism. To this end; single nucleotide polymorphisms (SNPs) (rs2695121-rs17373080) that has been shown to be associated with neuropsychiatric processes and selected from the regulatory regions of the coding gene of Liver X receptor Ɓeta, the levels of 24-Hydroxycholesterol (24-HC), 25-Hydroxycholesterol (25-HC) and 27-Hydroxycholesterol (27-HC), which are the most important ligands of LXR, and lipid profile levels were examined. Materials and Methods: A total of 107 medication naive children aged 2-18 years with a diagnosis of ASD, who did not have any additional psychiatric or medical disease other than cognitive development delay/mental disability and 103 age-matched children with typical development were included in our study. A comprehensive psychiatric assessment was performed for the children in both groups and the developmental assessment of children was carried out with an appropriate psychometric test. The symptom severity of children with ASD was assessed by Childhood Autism Rating Scale, Autism Behavior Checklist and Repetitive Behavior Scale. After clinical evaluation, height and weight of both groups were measured by clinician and peripheral blood samples were taken after eight hours of fasting. Lipid profile levels were measured in peripheral blood samples of all cases. Genotype and haplotype distributions of SNPs were analyzed by PCR–RFLP. Oxysterol levels were measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. SPSS 22.0 program is used for data analyses and p-values <0.05 were considered statistically significant. Results: Total cholesterol, Triglyceride and LDL values of children with ASD were found to be significantly higher than the control group. In oxysterol analysis, there was no difference between the groups in terms of 24-HC and 25-HC levels, while 27-HC levels were found to be significantly lower in children with ASD. In the ROC Analysis, it was observed that the 27-HC value was statistically significant and was able to distinguish the diagnosis of ASD at a level with“acceptable discrimination potential”(Area under the curve: 27-S-HC:0.644 / 27-R-HC:0.639). The cut-off values for 27-R-HC and 27-S-HC which distinguishes the diagnosis of autism better as its value decreases, was determined as 36.59 µg/L-58.35 µg/L. There was no significant difference between the two groups in terms of genotype and allele frequency for rs2695121-rs17373080 SNPs. Conclusions: Our findings supports the idea that disturbances of the cholesterol metabolism, which have an important role in neuronal development, may be associated with the formation of the heterogeneous phenotype of ASD. To the best of our knowledge, our study is the first clinical study to evaluate the role of cholesterol metabolism in etiopathogenesis by analyzing LXRƁ and oxysterol levels together in ASD. This study supported and presented an different aspect of view to the literature about hypothesis of ASD, in which emphasizing the role of cholesterol metabolism during critical periods of early brain development. Future studies including community based samples and cellular-level molecular analyzes are required to determine the causality of the relationship between cholesterol metabolism disorders and ASD, to generalize the findings, and to identify new individual treatment targets.
Benzer Tezler
- Tavşanlarda, tavşan beyin tromboplastini enjeksiyonu ile yaygın damar içi pıhtılaşmasının deneysel olarak gösterilmesi
Başlık çevirisi yok
NACİYE İŞBİL
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
FizyolojiUludağ ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. KASIM ÖZLÜK
- Beyin özürlü (Cerebral palsy) çocuklarda epilepsi ile zeka düzeyi arasında istatistiksel ilişkiler
Başlık çevirisi yok
EMEL BUYURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiAile Sağlığı Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HIFZI ÖZCAN
- Detoksifikasyon mekanizması enzimlerinden superoksid dismutazın beyin tümörlerinden meningiom dokusunda tayini
Başlık çevirisi yok
AHMET BELCE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1988
Biyokimyaİstanbul ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE KÖKOĞLU
- Akut lityum karbonat uygulamasının farelerin beyin lipid peroksid düzeylerine etkisi
Başlık çevirisi yok
İ.BANU AYÇA
Yüksek Lisans
Türkçe
1988
BiyokimyaMarmara ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERAL KEYER UYSAL