Antioksidan kullanımının meme kanseri tedavisi üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of antioxidant use on breast cancer treatment
- Tez No: 656258
- Danışmanlar: PROF. DR. YASEMİN AKSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ajanlar, Antioksidanlar, Apoptozis, Dizi analizi-RNA, Glütatyon transferaz, Meme hastalıkları, Meme neoplazmları, N-asetilsistein, Neoplazmlar, İlaçlara direnç-neoplazm, Antineoplastic agents, Antioxidants, Apoptosis, Sequence analysis-RNA, Glutathione transferase, Breast diseases, Breast neoplasms, N-acetylcysteine, Neoplasms, Drug resistance-neoplasm
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kemoterapiye karşı gelişen ilaç direnci kanser tedavisinin başarısını engelleyen temel etmenlerden biridir. Birçok kanser hücre dizisinde, Glutatyon S-transferaz enzim ailesinden, glutatyon S-tranferaz P1 (GSTP1) izoziminin ekspresyon seviyesinin artığını gösteren çalışmalar mevcuttur. GSTP1'in kemoterapötik ajanları glutatyon (GSH) konjugasyonu ile inaktive ederek ilaç direncini indüklediği ve ayrıca, apoptozda rol alan mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) kaskadının bir üyesi olan JNK1 (c-Jun N-terminal kinaz1)'in endojen inhibitörü olarak davrandığı bilinmektedir. Bu çalışma için seçilen klorofilin grubumuz tarafından GSTP1 üzerinde inhibisyon etkisi olduğu gösterilmiş ve aynı zamanda antioksidan özelliğe sahip bir moleküldür. N-asetil sisteinin (NAC), GSTP1'in kosubstratı GSH'nun öncül molekülü olup antioksidan özelliğe sahip bir moleküldür. Bu çalışmada, klorofilin ve NAC'in meme kanseri tedavisindeki etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir. Bu amaçla, tedaviye dirençli, üçlü (ER, PR, HER2) negatif olan 4T1 meme kanseri hücre hattı kullanılarak oluşturulan meme kanseri modelinde klorofilin, NAC ve kanser ilacı olan dosetakselin etkinlikleri in vivo/in vitro ve transkriptomik (in silico) olarak araştırıldı. Bu çalışmada, 4T1 hücre lizatları ve tümör dokularında GST aktivitesi, GSH düzeyi, JNK sinyal yolağı bileşeni olan c-Jun ile apoptotik bir protein olan p38 ve kaspaz 8-9'un düzeyleri araştırıldı. Kanser hücrelerinin apoptoz ve/veya proliferasyona yönelimlerini detaylı araştırmak için tümör dokularından elde eldilen RNA dizileme verilerinin üzerinde transkriptomik analizler yapıldı. Sonuç olarak, klorofilin kanser tedavisinde kullanılan dosetakselin etkinliğini hem in vivo hem de in vitro olarak önemli ölçüde artırdığı tespit edildi (p<0,05). Transkriptomik çalışmanın sonucunda ise GSTP1 inhibitörü olan klorofilin ile dosetakselin birlikte uygulanmasının başta MAPK sinyal yolağı olmak üzere kanserle ilişkili baskılanmış birçok mekanizmanın (MAPK, Wnt, oksitosin sinyal yolakları ve otofaji) aktivasyonunu sağladığı tespit edildi. Ayrıca, ilaç direncinin baskılanmasıyla apoptotik sinyal yolaklarının aktivasyonuna karşın anti-apoptotik fosfolipaz D (FLD) sinyal yolağının da aktive olduğu saptandı. Bu nedenle, kanser tedavisinde ilaç direncinin yanında FLD sinyal yolağının yeni bir terapötik hedef olabileceği belirlendi. Bu çalışmada antioksidan özelliğe sahip GSTP1 inhibitörü olan klorofilinin meme kanseri tedavisinde ilaç direncini önleyici ve apoptozu indükleyici etkilerine karşın, NAC gibi antioksidanların apoptotik sinyal yolaklarını baskılayarak kanser tedavisinin prognozunu olumsuz yönde etkileyebileceği sonucuna varılmıştır.
Özet (Çeviri)
Drug resistance against chemotherapy is one of the main factors limitating the success of cancer treatment. Several studies have reported that the expression level of the glutathione S-transferase P1 (GSTP1) isozyme from glutathione S-transferases is increased in many cancer cell lines. GSTP1 induces drug resistance by inactivating chemotherapeutic agents with glutathione (GSH) conjugation and also acts as an endogenous inhibitor of JNK1 (c-Jun N-terminal kinase1), a member of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade involved in apoptosis. The chlorophyllin, an antioxidant molecule, has been shown to have an inhibitory effect on GSTP1 by our group. The antioxidant N-acetyl cysteine (NAC) is the precursor molecule of GSH, the cosubstrate of GSTP1. This study aimed to investigate the effects of chlorophyllin and NAC on breast cancer treatment. For this purpose, the effects of chlorophyllin, NAC and an anti-cancer drug (docetaxel), were investigated in a breast cancer model created by using a treatment-resistant triple (ER, PR, HER2) negative 4T1 breast cancer cells in vivo / in vitro and transcriptomically (in silico). In this study, GST activity, GSH levels, JNK signaling pathway component c-Jun, and the apoptotic protein p38 and caspase 8-9 levels were also investigated in 4T1 cell lysates and tumor tissues. Transcriptomic analyzes were performed on RNA sequencing data obtained from tumor tissues to investigate the tendency of cancer cells to apoptosis and / or proliferation in detail. As a result, chlorophyllin significantly increased the effectiveness of docetaxel used in cancer treatment both in vivo and in vitro (p<0.05). According to the transcriptomic study results, the combination of GSTP1 inhibitor chlorophyllin and docetaxel activated many cancer-related suppressed mechanisms MAPK, Wnt, oxytocin signaling pathways and autophagy. On the other hand, the anti-apoptotic phospholipase D (FLD) signaling pathway was also activated, despite the activation of apoptotic signaling pathways by suppressing drug resistance. Therefore, FLD signaling pathway could be a new therapeutic target in addition to drug resistance in cancer treatment. In this study, it was concluded that despite the anti-drug resistance and apoptosis-inducing effects of chlorophyllin, a GSTP1 inhibitor with antioxidant properties, in the treatment of breast cancer, antioxidant molecules such as NAC may negatively affect the prognosis of cancer treatment by suppressing apoptotic signaling pathways.
Benzer Tezler
- Meme kanseri hücre dizisinde (MCF-7) oleuropein ve D vitamininin antiproliferatif, apoptotik ve antioksidan etkilerinin araştırılması
Investigation of antiproliferative, apoptotoic and antioxidant effects of oleuropeim and vitamin D on breast cancer cell lines (MCF-7)
MURAT ARI
Doktora
Türkçe
2018
BiyokimyaAydın Adnan Menderes ÜniversitesiBiyokimya Bilim Dalı
PROF. DR. ASLIHAN BÜYÜKÖZTÜRK KARUL
PROF. DR. SARHAN SAKARYA
- Meme kanseri hücre dizisi üzerinde (MCF-7), avokado (Persea americana) ve oğulotu (Melissa officinalis) bitki ekstrelerinin antiproliferatif, apoptotik ve antioksidan etkilerinin araştırılması
Investigation of the antiproliferative, apoptotic and antioxidant effects of plant extracts of avocado (Persea americana) and melissa (Melissa officinalis) on breast cancer cell line (MCF-7)
SERDAL ÖĞÜT
Doktora
Türkçe
2021
Beslenme ve DiyetetikAydın Adnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASLIHAN BÜYÜKÖZTÜRK KARUL
- Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells
Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
ECE GİZEM POLAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA
- Meme kanseri hücre hattında biberiye ile omega 3'ün (DHA) apoptoza etkisinin araştırılması
Investigating the effects of rosemary and omega-3 (DHA) on apoptosis in a breast cancer cell line
BERFİN ANDAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Onkolojiİstanbul Okan ÜniversitesiBeslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HADI KARIMKHANI
- Glioblastoma kanser hücrelerinde Biochanin A kullanımının endoplazmik retikulum stresi üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of Biochanin A usage on endoplasmic reticulum stress in glioblastoma cancer cells
EZEL DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMEL SAĞLAR ÖZER