How intrinsic dynamics and allostery in G-protein coupled receptors (GPCR) define functional selectivity?
İçsel dinamikler ve allosteri G-protein kenetli reseptörlerde (GPCR) fonksiyonel seçiciliği nasıl tanımlar?
- Tez No: 649798
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Biyokimya, Bioengineering, Chemical Engineering, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
G-protein Kenetli Reseptörler (GPCR'ler), sinyal yollarıyla ilgili birçok hastalıkta önemli bir rol oynayan en büyük sinyal proteini ailesidir.Bu nedenle, GPCR aktivasyon mekanizmasını anlamak, ilaç geliştirmede bir kilit taşıdır.Ancak, inaktif/aktif durumlar arasındaki geçiş yolları tam olarak keşfedilmemiştir.Bu tezde, aktivasyon sürecindeki geçiş yollarını deşifre etmek ve konformasyonel değişikliklerin altında yatan anahtar dinamik faktörleri belirlemek için Anisotropik Ağ Modeli (ANM) ile Langevin Dinamiklerini (LD) birleştiren yeni bir yaklaşım olan ANM-LD metodolojisi uygulanmaktadır.GPCR ailesi. Bu amaç doğrultusunda, üç farklı reseptör ailesi (M2R, ß2AR, NTSR1) incelenmiştir. Öngörülen geçiş yolları, inaktif durumun içsel dinamik modlarının aktivasyon için gerekli olan konformasyonel değişiklikleri mümkün kıldığını ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, TM3-TM6 ve TM3-TM7 sarmalları arasındaki mesafeler ve işlevsel olarak önemli bazı motiflerin patikaları, üç GPCR'nin ortaklığı ve farklılıkları gösteren ana patikayı tanımlar.Agonist bağlama cebi etkileşimleri, farklı alt türler için önemli ölçüde farklılık gösterir ve bu, seçilen dinamik hareket modlarının farklılıklarında yansıtılır. M2R, NTSR1 ve ß2AR ile kıyaslandığında, daha zayıf paketleme etkileşimleri NTSR1 ve ß2AR konektöründe daha esnek segmentlere sebep olur ve bu da TM3-TM6 mesafesinin daha yavaş azalmasına neden olur. Ortak bir agonist bağlanma sahası mevcut olmamasına rağmen, korunan DRY ve NPxxY motifleri, GP bağlama sahasının ortak yürütücüleridir.En baskın dinamik modların menteşeleri, işlevsel olarak önemli rezidüler ile çakışır, allosterik etkileşimlerin dinamik altyapısını oluşturur ve yapının hücre dışı ve hücre içi tarafları arasındaki iletişimi sağlar.
Özet (Çeviri)
G-protein Coupled Receptors (GPCRs) are the largest family of the of sensory proteins which play an important role in many diseases related to signaling pathways. Thus, understanding GPCR activation mechanism is a corner stone in drug development. However, the transition pathways between inactive/active states remains not fully explored. In this thesis, a new approach, ANM-LD methodology, that combines the Anisotropic Network Model (ANM) and Langevin Dynamics (LD) is performed to decipher the transition pathways in the activation process and determine the key dynamic factors underlying the conformational changes of GPCR family. Towards this goal, three different receptor families (M2R, ß2AR, and NTSR1) are studied. The predicted transition pathways reveal that the intrinsic dynamic modes of the inactive state enable the conformational changes essential for the activation. As a result, the distances between TM3-TM6 and TM3-TM7 helices and the path of some functionally important motifs describe the major pathway that show commonality and differences in all three GPCRs. The agonist binding pocket interactions differ markedly for different subspecies, which are reflected in the selected dynamic modes of motion. When M2R is compared with NTSR1 and ß2AR, the weaker packing interactions result in more flexible segments in the connector of NTSR1 and ß2AR resulting in the TM3-TM6 distance to decay slower. Although a common agonist binding site does not exist, the conserved DRY, and NPxxY motifs are the common drivers of the GP binding site.The hinges of the most dominant dynamic modes coincide functionally important residues, constitute the dynamic infrastructure of allosteric interactions and enables the communication between the extracellular and intracellular sides of the structure.
Benzer Tezler
- Internal dynamics and facilitating factors: A critical appraisal of internal migration within Turkey, 1950-1980
Türkiye'deki iç göçe (1950-1980) eleştirel bir yaklaşım : İç dinamikler ve kolaylaştırıcı etkenler
ZACHARY TERRİS BARNETT-HOWELL
- Robotların bilinmeyen cisimlerin tutulabilirliğini içsel motivasyon desteği ile öğrenmesi
Learning graspability of unknown objects via intrinsic motivation
ERÇİN TEMEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SANEM SARIEL
- Essays on nonlinear dynamics in optimal growth models
Optimal büyüme modellerinde doğrusal olmayan dinamikler üzerine makaleler
MUSTAFA KEREM YÜKSEL
Doktora
İngilizce
2014
Ekonomiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesiİktisat Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. HÜSEYİN ÇAĞRI SAĞLAM
- Gelişmekte olan ülkelerde teknoloji politikalarının belirlenmesi ve Türkiye'deki durum
Technology policies in developing countries and the situatiın in Turkey
MEHPARE BARIŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMühendislik Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUFAN V. KOÇ
- Maddi ve sembolik yeniden üretim sürecinde iktidar olarak AKP
The AKP: A party in power in the process of material and symbolic reproduction
ÖZGÜN BİÇER