Telomeraz geni promotöründe mutasyon içeren tiroid kanser hücrelerinin epigenetik ilaçlarla hedeflenmesi
Targeting thyroid cancer cells harboring telomerase gene promoter mutations with epigenetic drugs
- Tez No: 607117
- Danışmanlar: PROF. DR. MUSTAFA CENGİZ YAKICIER, DR. ÖĞR. ÜYESİ CEMALİYE AKYERLİ BOYLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Eczacılık ve Farmakoloji, Genetics, Molecular Medicine, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Biyo-tıp, Biyobelirteçler-farmakolojik, Genler, Mutasyon, Neoplazmlar, Polimorfizm-genetik, Telomer, Telomeraz, Tiroid hastalıkları, Tiroid neoplazmları, Bio-medicine, Biomarkers-pharmacological, Genes, Mutation, Neoplasms, Polymorphism-genetic, Telomere, Telomerase, Thyroid diseases, Thyroid neoplasms
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tiroid kanseri (TK) dünya çapında yaygın bir hastalık olup yeni terapötik hedeflerin tanımlanması önemlidir. Somatik hücrelerde, telomeraz (hTERT) ekspresyonunun aktivasyonu, hücrelerin replikatif senesensden çıkmasını ve apoptoz mekanizmalarından kaçmasını sağlayarak, tümör gelişimi için kritik olmaktadır. Birçok kanser tipinde, hTERT promotöründe (TERTp) tekrarlayan mutasyonlar (C228T veya C250T) tespit edilmiş, mutasyon sonucunda artan telomeraz aktivitesi, telomerazı, epigenetik anti-kanser ilaç inovasyonu için yeni bir hedef haline getirmiştir. Bu tez çalışmasının amacı, farklı orijinli kanser hücre hatlarının TERTp mutasyon profilini belirleyerek, epigenetik ilaç kütüphanesi (EİK) ile taramak ve bu ilaçların hücre büyümesi üzerindeki etkisini araştırmaktır. İlk aşamada, üç farklı TK hücre hattı (TERTp mutant (TPC1), BRAF/TERTp mutant (KTC2) ve TERTp'da mutasyon içermeyen (WRO)) EİK ile taranmış ve KTC2 hücrelerine özgü sekiz ilaç belirlenmiştir. CUDC-101 ve PF-03814735 ilaçlarının hücre büyümesi üzerindeki etkisi, ilaç tedavisinden sonra taze besiyeri eklenmesine rağmen azalmamıştır. Tekrarlayan tedavi sonucunda, PF-03814735, WRO hücrelerine kıyasla, KTC2 hücrelerinde daha etkili olmuş, CUDC-101 ise her iki hücre tipinde de benzer etki göstermiştir. TERTp'da mutasyonu taşıyan ve taşımayan sekiz tiroid orijinli hücre hattı, PF-03414735 ile muamele edilmiş ve ilacın maksimum etkisi, C228T TERTp mutasyonu taşıyan hücrelerde görülmüştür. Bu çalışmada, PF-03814735 adlı Aurora kinaz inhibitörünün, C228T TERTp mutasyonu taşıyan TK hücrelerinde maksimum etki gösterdiği koşullar belirlenmiştir. Bu tedavinin ileride C228T mutasyonu taşıyan TK hücrelerinde ve tüm tümörlerde etkili olabileceği söz konusudur. Bulgularımız, TK için epigenetik ilaç tasarımı ve geliştirilmesine yönelik yeni tedavi rejimlerinin belirlenmesindeki çabayı temsil etmektedir.
Özet (Çeviri)
Thyroid cancer (TC) is widespread worldwide and defining new therapeutic targets is important. By activating telomerase (hTERT) expression, somatic cells can overcome replicative senescence and induce apoptotic pathways, both necessary for tumor growth. Multiple cancer types harbor recurrent hTERT promoter (TERTp) mutations (C228T or C250T), which increase telomerase activity and make telomerase a novel target for epigenetic anti-cancer drug innovation. The objective of this thesis is to determine TERTp mutation profile of cell lines with different cellular origin, screen cells with an epigenetic drug library (EDL) and investigate the effects of these drugs on cellular growth. At the first stage, three TC cell lines (TERTp mutant (TPC1); BRAF/TERTp mutant (KTC2) and wildtype TERTp (WRO)) were screened with EDL and eight drugs specific for KTC2 were determined. Effects of CUDC-101 and PF-03814735 on cell growth were not diminished after adding fresh media post-treatment. Following repeated treatment, PF-03814735 was more effective on KTC2 than WRO whereas CUDC-101 showed similar effects on both cell types. Eight thyroid originated cell lines carrying wildtype or mutant TERTp were treated with PF-03814735 and the maximum effect was observed in cells carrying C228T mutation. In this study, conditions at which maximum effect of PF-03814735, an Aurora kinase inhibitor, was determined on TC cells with C228T mutation. In the future, this therapy is expected to be effective for treating TC cells and all tumors with C228T TERTp mutation. Our results represent the effort for determining new optimal therapy regimens towards epigenetic drug design and development for TC.
Benzer Tezler
- Meme kanserinde IGFBP7 metilasyonu ve telomer uzunluğu ile ilişkisi
IGFBP7 methylation in breast cancer and its association with telomere length
ZEHRA KAYA
Doktora
Türkçe
2014
Tıbbi BiyolojiMarmara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE ÖZER
- İnsan telomeraz reverse transkriptaz (H-TERT) geni promotor mutasyonunun mesane tümörlü hastaların takibindeki rolü
Human telomeraz reverse transkriptaz (H-TERT) gene promotor mutati̇on's role in following bladder tumors 'patients
KADİR ACIBUCU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
ÜrolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
ÖĞR. GÖR. EFE ÖNEN
- Mide kanserinde MMP-7 geni -181 A/G tek nükleotid polimorfizminin ve H. Pylori enfeksiyonunun prognostik önemi
Prognostic value of MMP-7-181 A/G single nucleotid polymorphism and H. Pylorı infection at gastric cancer
ERDİNÇ YOLÇUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
Genel CerrahiAnkara ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİM DEMİRCİ
- Midenin neoplastik ve nonneoplastik lezyonlarında retinoblastom ekspresyonu ve telomeraz aktivasyonunun immünhistokimyasal olarak araştırılması
Evaluation of the expression of Rb and activation of Telomerase in gastric adenocarcinoma and prcancerous lesions
GÜLAY ŞİMŞEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
PatolojiCumhuriyet ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMA DİLEK ARICI
- Hipertansif ve hipertansif olmayan koroner arter hastalarında telomer uzunlukları ile TERT geni promoter dizisinin ve TERC geni ekzon dizisinin incelenmesi
Investigation of telomere length, TERT gene promoter and TERC gene exon sequences in hypertensive and non-hypertensive coronary artery disease patients
CEM HOROZOĞLU
Doktora
Türkçe
2016
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÜMİT ZEYBEK