MTOR inhibitörü everolimusun faredeki kronofarmakokinetiği
Chronopharmacokinetics of MTOR inhibitor everolimus in mice
- Tez No: 601459
- Danışmanlar: PROF. DR. ALPER OKYAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ajanlar, Everolimus, Farmakokinetik, Kronoterapi, Mammalian target of rapamycin, Neoplazmlar, Sirkadiyen ritim, Antineoplastic agents, Everolimus, Pharmacokinetics, Chronotherapy, Mammalian target of rapamycin, Neoplasms, Circadian rhythm
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Sirkadiyan zamanlama sistemi memelilerde absorpsiyon, dağılım, metabolizma/detoksifikasyon ve eliminasyon gibi ilaç farmakokinetiğiyle ilgili önemli basamakları kontrol etmektedir. Özellikle terapötik indeksi dar, bireyler arası değişkenliği yüksek antikanser ilaçların kronofarmakokinetiğinin bilinmesi önemlidir. Çalışmamızın amacı, uygulama zamanı (ZT1-dinlenme ve ZT13-aktivite), cinsiyet ve açlık/tokluk durumunun everolimusun farmakokinetiği üzerine etkilerini araştırmaktır. Everolimus (5 mg/kg, tek doz), ZT1 ve ZT13 zamanlarında aç bırakılmış veya ad libitum beslenen C57BL/6J erkek ve dişi farelere oral yoldan uygulanmış, plazma ve dokulardaki farmakokinetik parametreleri değerlendirilmiştir. Ayrıca, ZT1 ve ZT13 zamanlarında everolimus (5 mg/kg, 14 gün) veya vehikül uygulanan farelerde P-glikoprotein düzeyleri ölçülmüştür. Plazma Cmaks, AUC0-24 ve AUCtotal tüm gruplarda ZT13'te ZT1'e göre yüksek bulunmuştur. Karaciğerde ise everolimusun düzeyleri, tüm gruplarda ZT1'de ZT13'e göre anlamlı olarak yüksektir (p<0,05). Erkek farelerde açlık durumunda everolimusun karaciğere dağılımı artmıştır. İleumda everolimus konsantrasyonları, ad libitum farelerde aç bırakılanlara göre ve dişilerde erkeklere göre daha yüksek bulunmuştur. Everolimusun hedef organlarından olan timusta, everolimus düzeyleri ZT1'de ZT13'e ve erkek farelerde dişilere göre anlamlı derecede yüksektir (p<0,05). 14 gün everolimus/vehikül uygulanan farelerde ZT13'te karaciğer P-gp ekspresyonu ZT1'e göre yüksek bulunmuş, her grupta everolimus uygulamasına bağlı olarak P-gp hafifçe artmıştır. Kontrol gruplarında ZT13'te ileum P-gp ekspresyonu ZT1'e göre yüksekken, everolimus dişi ve erkek farelerde P-gp ekspresyonunu farklı etkilemiştir. Bulgularımız everolimus farmakokinetiğinin farelerde, uygulama zamanı ve cinsiyete göre değişebildiğini ve besinlerden etkilendiğini göstermektedir. Farelerde everolimusun doku dağılımının ZT1'de ZT13'e göre daha yüksek olması everolimusa bağlı kronotoksisiteyi açıklayabilmektedir. Çalışmamız, insanda everolimusun kronoterapötik yaklaşım ile kullanılmasının daha etkili ve güvenli olabileceğini destekler niteliktedir.
Özet (Çeviri)
Circadian timing system controls drug pharmacokinetics including absorption, distribution, metabolism/detoxification and elimination. Chronopharmacokinetics are especially important for anticancer drugs with narrow therapeutic index and high inter-individual variability. The aim of our study was to investigate effects of dosing-time (ZT1-rest/ZT13-activity), sex and feeding on everolimus pharmacokinetics. Everolimus (5mg/kg, single-dose) was administered orally to C57BL/6J male/female, fasted/fed mice at ZT1 and ZT13, and pharmacokinetic parameters were evaluated. Additionally, P-glycoprotein levels were measured in everolimus (5mg/kg, 14-days)- or vehicle-treated male/female mice at ZT1/ZT13. Plasma Cmax, AUC0-24 and AUCtotal were higher at ZT13 than ZT1 in all groups. In liver, everolimus levels were significantly higher at ZT1 than ZT13 (p<0.05). In males, distribution of everolimus to liver was increased in fasting. Ileum concentrations were higher in fed mice compared to fasted and were higher in females than males. In thymus, one of the target organs of everolimus, concentrations were significantly higher at ZT1 than ZT13 and males compared to females (p<0.05). In mice treated with everolimus/vehicle for 14 days, liver P-gp expression was found higher at ZT13 than ZT1, and P-glycoprotein was slightly increased in each group upon everolimus administration. In controls, ileum P-gp expression was higher at ZT13 than ZT1, was affected by everolimus in both sexes differently. Our findings indicate that everolimus pharmacokinetics may vary according to dosing-time, sex, and feeding in mice. Higher everolimus tissue distribution at ZT1 may explain the cause of everolimus chronotoxicity. Our study support that everolimus can be more effective and safer with chronotherapeutical approach.
Benzer Tezler
- Mtor inhibitörü everolimusun kronotoksisitesinin farelerde incelenmesi
Başlık çevirisi yok
NARİN ÖZTÜRK
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPER OKYAR
- MTOR inhibitörü everolimusun yaşa bağlı farmakokinetiğinin incelenmesi
Investigation of the age-dependent pharmacokinetics of MTOR inhibitor everolimus
FERDİ ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALPER OKYAR
- Oral mTOR inhibitörü everolimus + kapesitabin tedavisinin kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatozada etkinliği
Effectiveness of oral everolimus + capecitabine treatment on peritoneal carcinomatosis of colorectal origin
MEHMET EREN YÜKSEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Genel CerrahiGazi ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN YÜKSEL
- Everolimus ve metformin'in penisilinle uyarılan epileptiform aktiviteye etkisi
The effect of everolimus and metformin on penicillin-induced epileptiform activity
GİZEM AKÇİL
- Everolimusun üreter anastomozlarına ve renal iskemi-reperfüzyon hasarına etkisi
The effect of everolimus on ureteral anastomosis and renal ischemia reperfusion injury
FATİH SANDIKÇI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
ÜrolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SERTAÇ ÇİMEN