Hipoksinin meme kanseri hücre dizisinde wip1 fosfataz ve 'DNA hasarı cevabının' regülasyonu üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of hypoxia on regulation of wip1 phosphatase and 'DNA damage response' in breast cancer cell line
- Tez No: 586362
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MEHTAP KILIÇ EREN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: DNA hasarı, Genler, Hipoksi, Hücre dizisi, Meme neoplazmları, Neoplazmlar, DNA damage, Genes, Hypoxia, Cell line, Breast neoplasms, Neoplasms
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Aydın Adnan Menderes Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Solid tümörlerin karakteristiği olarak bilinen tümör hipoksisi radyoterapi ve kemoterapiye direnç oluşturmakta ve tipik olarak kötü prognozla da ilişkili olarak görülmektedir. PPM1D/Wip1 fosfataz (Protein phosphatase 1D magnesium dependent/wild type p53 induced phosphatase) özellikle genotoksik stresle p53'e bağlı olarak indüklenir ve DNA hasarı sonrası, p53'ün ATM/ATR kinazlarca başlatılan aktivasyonunu kapatmada önemli rol oynayarak DNA hasarı cevabını (DDR) sonlandırır. Wip1 aşırı ifade edildiğinde onkogen özelliği kazanmakta ve DDR ile p53'e bağlı tümör süpresör cevapları (apoptozis ve senesens) inhibe edebilmektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda hipoksi koşullarının Wip1 fosfatazı aşırı ifade eden tümörlerde DDR'nin regülasyonunu ve kemoterapiye cevabı nasıl etkilediği konusunda hemen hemen hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle Wip1 fosfatazı aşırı ekspresse ettiği bilinen meme kanseri hücre dizisi MCF-7'de hipoksi koşullarında Wip1'in inhibitörü GSK2830371 (GSK) ile baskılanmasının DNA hasarı cevabının regülasyonunda ve kemoterapötik ajan Doksorubisin'le birlikte apoptozis ve senesens üzerine etkileri araştırılmıştır. MCF-7 hücrelerinde GSK+Doksorubisin uygulamasının hem normoksik hem de hipoksik koşulda sinerjistik etki göstererek apoptozis ve senesensi DDR'ın önemli elemanlarından γH2AX fosforilasyonunu takiben Chk2-p53- p21 aktivasyonuyla artırdığı ve hücre döngüsünün S fazında belirgin bir artış sağladığı tespit edilmiştir. Bu veriler GSK'nın Wip1'i aşırı ifade eden hipoksik tümörlerde de oldukça iyi bir kombinasyon ajanı olabileceğine işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Tumour hypoxia, as the characteristic of solid tumours, is resistant to radiotherapy and chemotherapy and is typically associated with poor prognosis. PPM1D / Wip1 phosphatase (Protein phosphatase 1D magnesium dependent / wild type p53 induced phosphatase) is specifically induced by p53 due to genotoxic stress and terminates the DNA damage response (DDR) by playing an important role in shutting down activation of p53 triggered by ATM/ ATR kinases. Wip1 becomes an oncogene when overexpressed and can inhibit DDR and p53-induced tumor suppressor responses (apoptosis and senescence). To date, there has been virtually no study on how hypoxia conditions affect the regulation of DDR and response to chemotherapy in Wip1 phosphatase overexpressing tumors. Therefore, the effects of suppression of Wip1 with its inhibitor GSK2830371 (GSK) under hypoxia conditions in the breast cancer cell line MCF-7, which is known to overexpress Wip1 phosphatase, were investigated on regulation of DNA damage response in apoptosis and senescence in the absence/presence of chemotherapeutic agent Doxorubicine. GSK + Doxorubicine application in MCF-7 cells showed a synergistic effect in both normoxic and hypoxic conditions and increased apoptosis and senescence with γH2AX phosphorylation which is one of the important elements of DDR, followed by activation of Chk2-p53-p21 and caused a significant increase in the S phase of the cell cycle. These data suggest that GSK may be a good combination agent in hypoxic tumours that overexpress Wip1.
Benzer Tezler
- PH'nın schizosacchoromyces pombe'nin purin salgılayan ade 2 mutantında üreme ve salgılama üzerindeki etkileri
Başlık çevirisi yok
ŞULE EKMEKÇİLER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. NERMİN GÖZÜKIRMIZI
- Diabetes mellituslu hastalarda üriner infeksiyon sorunu
Başlık çevirisi yok
İHSAN ÇİFTAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1989
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarıİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Akut hipoksinin fare plasentasına etkisinin ince yapı düzeyinde incelenmesi
Başlık çevirisi yok
SAİT POLAT
- Konjenital kalp hastalarında T-hücre fonksiyonları
Başlık çevirisi yok
ÜSTÜN EZER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1990
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGazi ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Varikosel öncesi ve sonrası testis ince yapısı
Başlık çevirisi yok
HÜLYA ÖZGÜR
Doktora
Türkçe
1990
ÜrolojiÇukurova ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET KAYA