İnsülin gen naklinin diyabetik hayvan modellerinde terapötik etkisinin belirlenmesi
Therapeutic efficacy of insulin gene delivery in animal models of diabetes
- Tez No: 556804
- Danışmanlar: PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: insülin, lentivirus, tip 1 diyabet, crispr, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus-tip 1, Gen transfer teknikleri, Hayvan deneyleri, Lentivirüs, Terapötik yöntemler, insulin, gene therapy, type 1 diabetes, crispr, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus-type 1, Gene transfer techniques, Animal experimentation, Lentivirus, Therapeutics, Insulin
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Tip 1 Diyabet (T1DM), insülin eksikliğine yol açan pankreas beta hücrelerinin otoimmün yıkımı ile karakterize bir hastalıktır. Glukoz ile regüle edilen insülin gen ekspresyonunun sağlanması, gün içindeki glukoz seviyesi değişimleriyle korele bir cevabın oluşması ve günde birden fazla insülin enjeksiyonunun önüne geçilmesi gen tedavi çalışmalarının ana konusudur. Diğer hücre tipleriyle karşılaştırıldığında, pankreas beta hücreleri, proinsülinin kontrollü transkripsiyonu ve translasyonu, glukoz duyarlı bir sisteminin olması, prohormon konvertaz ekspresyonu ve regüle edilen bir sekretuar sinyal yolağına sahip olması gibi benzersiz özelliklere sahiptir. Beta hücresi olmayan hücre tiplerine insülin geninin verilmesi başarılı sonuçlar veremediğinden, bu çalışmada pankreas beta hücresine özgü insülin gen ekspresyonunu sağlamak için Multisite Gateway Teknolojisi kullanılarak insülin promotoru kontrolünde proinsülin geni içeren bir lentiviral vektör (LentiINS) oluşturmayı amaçladık. Yöntem: İnsülin gen naklinin T1DM diyabet hayvan modelinde ve ayrıca insülin nakavt (KO) pankreas beta hücre hattında terapötik potansiyelini test etmek için Gateway teknolojisi kullanılarak insülin promotörü (LentiINS) kontrolü altında insülin genini eksprese eden yeni bir lentiviral vektör yapıldı. Bulgular: HIV temelli LentiINS gen tedavi vektörünün intraperitoneal uygulaması plazma glukozunu düşürerek T1DM'li Wistar sıçanların glukoz toleransını arttırdı. STZ enjeksiyonu sonrasında diyabetik sıçanlar ağırlık kaybederken LentiINS enjekte edilen sıçanlarda ağırlık kaybı gözlenmedi. Tekrar insülin gen ekspresyonu sağlanan insülin nakavt pankreas beta hücrelerinin STZ indüklü diyabetik modellerin böbrek kapsülü altına transferiyle bu hayvanlarda plazma kan glukoz seviyesinde düşüş gözlendi. Sonuç: Lentivirüs aracılı gen aktarımı yoluyla insülin promotoru kontrolünde insülin gen ekspresyonunun sağlanması, diyabette doğrudan pankreası hedef alan yeni bir terapötik strateji olarak karşımıza çıkmaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: Type 1 diabetes (T1DM) is characterized by autoimmune destruction of pancreatic beta cells leading to insulin deficiency. Achieving glucose regulated insulin gene expression by gene therapy is a great area of interest to meet the demand for fluctuating daily glucose levels and necessary to avoid multiple daily injections of insulin. Compared to other cell types, pancreatic beta cells possess unique features such as controlled transcription and translation of proinsulin, presence of glucose-sensing machinery, prohormone convertase expression, and a regulated secretory pathway. Since previous insulin gene delivery to non-beta cell types did not produce successful results, a new lentiviral vector (LentiINS) with insulin promoter hooked up to proinsulin encoding gene was generated using Multisite Gateway Technology to sustain pancreatic beta cellspecific insulin gene expression. Method: A novel lentiviral vector expressing insulin gene under the control of insulin promoter (LentiINS) was constructed using Gateway technology to test its therapeutic potential in T1DM animal model of diabetes as well as in insulin knockout (KO) pancreatic beta cell line. Results: Intraperitoneal delivery of HIV-based LentiINS gene therapy vector resulted in lowering of fasting plasma glucose and improved glucose tolerance of Type 1 diabetic Wistar rats. While diabetic rats exhibited weight loss following STZ injection, LentiINS injected rats retained normal body weight. Reconstitution of insulin gene expression in insulin knock out pancreatic beta cell line resulted in lowering of plasma blood glucose following beta cell transfer under kidney capsule in STZ induced diabetes. Conclusion: Insulin promotor directed insulin gene expression via lentivirus mediated gene delivery represents a new therapeutic strategy directly targeting pancreas fort he treatment of diabetes..
Benzer Tezler
- Tip 1 diyabetik deneklerde lentivirus aracılı vazoaktif intestinal peptit gen naklinin terapötik etkinliğinin belirlenmesi
Therapeutic efficacy of lentivirus mediated vasoactive intestinal peptide gene delivery in type 1 diabetes
FULYA ERENDOR
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- Lentivirus aracılı glp-1 gen naklinin pankreasın beta hücreleri üzerindeki potansiyel proliferatif ve farklılaştırıcı etkisi
Potential proliferative and differantiative effects of lentivirus mediated glp-1 gene therapy on pancreatic beta cells
MÜKERREM HALE TAŞYÜREK
Doktora
Türkçe
2018
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
- Akdeniz üniversitesi Tıp Fakülesi'nde yapılan pankreas nakilli olguların değerlendirilmesi
Evaluation of pancreatic transplantation cases performed at Akdeniz University Medical Faculty
ABDÜLKADİR BOZBAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN ALİ ALTUNBAŞ
- The role of oxidative stress factors in the pathophysiology of Ocular Rosacea, analysis of tears and other materials
Oküler Rosacea patofizyolojisinde oksidatif stres faktörlerinin rolü, gözyaşı ve diğer materyallerin analizi
NİLÜFER YEŞİLIRMAK
Doktora
İngilizce
2023
BiyokimyaGazi ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN BUKAN
PROF. DR. JEAN-LOUIS BOURGES
- İnsülin gen polimorfizmi ile prostat kanseri arasındaki ilişki
Association of insulin gene polymorphisms with prostate cancer
TANJU BASMACI
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
Tıbbi BiyolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. HAMZA MÜSLÜMANOĞLU