Analysis of oscillatory dynamics of p53 network based on reduced 2-D models to identify therapeutic targets for deficient p53 dynamics
Hasarlı p53 dinamikleri için tedavisel hedeflerin belirlenmesi amacıyla p53 ağının osilasyon dinamiklerinin indirgenmiş iki boyutlu osilatörler yardımıyla analizi
- Tez No: 491142
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. GÜLESER KALAYCI DEMİR, PROF. DR. CÜNEYT GÜZELİŞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Elektrik ve Elektronik Mühendisliği, Electrical and Electronics Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmada, p53 ağının iki-fazlı dinamiğinin içerisinde saklı olan indirgenmiş 2-boyutlu (2-B) bir osilatör modeli sunulmuş, ayrıca p53 ve p53 düzenleyicilerinin hücre kaderine nasıl etki ettiği bu indirgenmiş modele dayalı olarak incelenmiştir. Bu iki boyutlu modelin bir gevşeme osilatörü olduğu ve bu osilatörün modlarının hücre kaderinin belirlenmesinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. p53 inhibitörlerinin, örneğin Mdm2, kanser tedavisi olarak apoptosis yolağını aktive etmek amacıyla kullanılmasının zorluklarının, bu tip bir osilatörün yapısından kaynaklanabileceği gösterilmiştir. Dolayısıyla, alternatif yaklaşımlara ihtiyaç vardır: Hesapsal çalışmaların yardımıyla, Wip1 ve P53DINP1'in hasarlı p53 dinamiklerinin yol açtığı kanserin tedavisi için hedef proteinler olabileceği gösterilmiş ve biyolojik veriler ile de teyit edilmiştir. Modelin hassas parametreleri p53 ağı içerisindeki bilinen mutasyonlara denk gelmektedir ve bu bilgi modelin özgün değerini artırmaktadır. Ayrıca, p53 ağı için polinom tipi kanonik bir gevşeme osilatörü geliştirilmiştir. Bu geliştirilen osilatör yardımıyla hücre kaderi çıktılarını belirleyen parametrelerin analitik koşulları belirlenebilmiştir. Geliştirilen etkileşim yapısı yardımıyla, p53 ağının hücreler arası senkronizasyon özelliğinin gürültü ve genetik heterojenlik gibi bozucu etkilere karşı gürbüzlük sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca p53 ağı ile sirkadiyen saatin (SS) etkileşimlerinin incelenebilmesi amacıyla bir etkileşim yapısı geliştirilmiştir ve bu sayede SS'in, hücrenin DNA kırığı cevabını destekleyici olduğu gösterilmiştir. Bu iki ağın etkileşimlerinin esaslı bir şekilde anlaşılabilmesi, kronoterapi gibi tedavilerin daha etkili hale getirilmesinde önemlidir. Önerilen modellerin ve yapıların, hücrenin kaderinin nasıl belirlendiğinin matematiksel olarak anlaşılması ve araştırılmasında yararlı araçlar olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
We propose a reduced 2-dimensional (2-D) oscillator model embedded inherently in the two-phase dynamics model and investigate the impact of p53 and its regulators on the decision of cell fate based on this reduced model. We show that the introduced 2-D model is an excitable relaxation oscillator and modes of this oscillator has the central role in determining the cell fate. By using the proposed 2-D model, we show that obstacles in using p53 inhibitors, e.g. Mdm2, to activate apoptotic pathway as a cancer therapeutic strategy may rise from the structure underlying relaxation oscillator. So, alternative approaches are suggested: Via computational studies, we identify Wip1 and P53DINP1 as targets of therapies for cancer caused by deficient p53 dynamics, which is in agreement with biological findings. We point out that most sensitive parameters correspond to well-known mutations of p53 network, such as ATM deficiency and Wip1 overexpression, indicating the novelty of the 2-D model. We also developed a novel canonical polynomial type 2-D relaxation oscillator model for p53 network such that analytical conditions on the parameters underlying each mode of the oscillator, accordingly outcomes of cell fate, is given. With the help of a developed coupling framework, we investigate the intercellular synchronization properties of p53 network using the proposed 2-D oscillator models and show that synchronization confers robustness against noise and genetic heterogeneity. We also developed a coupling framework between p53 network and circadian clock (CC) model. Using the framework, we show that CC has a positive effect on DNA damage response of the cell. A thorough understanding of the coupling between p53 network and CC is crucial in developing more effective therapy strategies for cancer, known as chronotherapy. The models and the frameworks proposed are considered as useful tools for mathematically exploring and understanding cell fate decision.
Benzer Tezler
- Yolindi (Biga, Çanakkale) Fe-Cu skarn cevherleşmesinin evrimi: Mineralojik, jeokimyasal ve izotopik yaklaşımlar
Evolution of the Yolindi (Biga, Çanakkale) Fe-Cu skarn deposit: Mineralogical, geochemical and isotopic approaches
MUSTAFA KAYA
Doktora
Türkçe
2023
Jeoloji Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiJeoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KUMRAL
DOÇ. DR. AMR ABDELNASSER ALİ KHALİL
- Helmholtz salınıcısının rezonans durumlarında dallanma analizi
Bifurcation analysis of helmholtz oscilator in resonances
REŞAT KÖŞKER
- Brain oscillatory analysis of visual working memory errors
Görsel çalışma belleği hatalarının beyin osilasyon analizi
IGOR MAPELLI
Doktora
İngilizce
2019
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiTıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. TOLGA ESAT ÖZKURT
- A methodology for statistical sensitivity analysis of system dynamics models
Sistem dinamiği modellerinin davranış duyarlılığı analizi için bir yöntem
MUSTAFA HEKİMOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiBoğaziçi ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. YAMAN BARLAS
- Dynamics of a landing gear mechanism
Bir iniş takımı mekanizmasının dinamiği
ELMAS ATABAY
Doktora
İngilizce
2012
Havacılık ve Uzay Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiUçak ve Uzay Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM ÖZKOL