Solüt taşıyıcıların beyin hasarı farkmakoterapisindeki rolü
Role of solute carriers in brain injury pharmacotherapy
- Tez No: 471535
- Danışmanlar: PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Anyon değiştirici protein 1-eritrosit, Beyin iskemisi, İlaç kullanımı, İlaç taşıyıcılar, İlaç tedavisi, İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar, Anion exchange protein 1-erythrocyte, Brain ischemia, Drug utilization, Drug carriers, Drug therapy, Drug-related side effects and adverse reactions
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilim Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İlaç birikimi olarak ifade edilen farmasötik ajanların beyine girişi ve belirli konsantrasyon seviyelerine ulaşmaları, hem pasif hem de kan beyin bariyeri (KBB) boyunca bulunan aktif taşıyıcılar tarafından düzenlenen bir süreçtir. Bu çalışmada çözünen taşıyıcı SLCO ailesinde sınıflandırılan, farklı dokularla birlikte KBB boyunca da anlatımı yapılan ve substratlarını KBB'den beyin parankimine pompalayan Oatp1a5 taşıyıcılarının beyin felci sonrasındaki ifadesindeki değişiklikler ve ilaç tedavisindeki rolü incelenmiştir. Bu amaçla Oatp1a5 iskemik beyinde glutatyon ile baskılanmış, nöroprotektif substratı olan rosuvastatinin birikimi ve etkinliği üzerine etkileri araştırılmıştır. 30 dakikalık beyin felci sonrası hayvanlar iki farklı sete bölünmüştür. İlk sette Oatp1a5'in mikrodamar parçacıklarındaki anlatımındaki değişiklikler beyin felci sonrası farklı reperfüzyon sürelerinde (12, 24 ve 72 saat) incelenmiştir. İkinci sette Oatp1a5'in farmakolojik olarak baskılanması sonrası hücresel hayatta kalım Cresyl violet boyaması, iskemik sitriatumdaki apoptotik hücre sayısı TUNEL boyaması, apoptotik proteinlerin anlatımları Western blot yöntemi ile; beyin dokusundaki pro- ve anti- enflamatuvar cevap ile vaskülasrizasyona ise gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile bakılmıştır. Oatp1a5'in hücreye özgü lokasyonunun belirlenmesi için ikili immün florasan boyamalar yapılmıştır. Ayrıca Oatp1a5'in inhibisyonunun rosuvastatinin beyinde birikimi üzerine olan etkisinin belirlenmesi için kan ve beyin parankiminde kantitatif ölçümler yapılmıştır. Elde edilen bulgular Oatp1a5'in baskılanmasının beyin parankiminde rozuvastatin birikimini engellediği ve rozuvastatinin hücresel sağ kalım, apoptoz ve damarlaşma üzerindeki iyileştirici etkilerini geri çevirdiğini göstermiştir. Oatp1a5'in yalnızca endotel hücrelerde değil, kortikal nöronlarda da anlatımının yapıldığı tespit edilmiştir. Bu çalışmadan elde edilen bulgular solüt taşıyıcıların rolünün beyin felcinde ilk defa çalışılmasının yanında Oatp1a5'in substratı olarak geliştirilebilecek koruyucu moleküllerin beyne iletimlerini sağlayarak beyin felcinin klinik tedavisinde gelecek vadeden bir taşıyıcı olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
The delivery of pharmaceutical agents to brain and achievement at certain level of concentration within it is expressed as drug accumulation. This term includes not only passive processes but also the ones regulated by active transporters that are expressed through endothelial cells of blood brain barrier (BBB). In the present project, it was aimed to characterize expression profile and role of Oatp1a5 in drug treatment after ischemic stroke. The transporter has been previously been shown to be expressed along the BBB -as well as in several other tissues- and is able to pump drugs into cells. For this purpose the activity of Oatp1a5 was inhibitied by glutathione and the outcome was investigated through the accumulation and the effeciancy of one of it's known neuroprotective substrates; rosuvastatin. Animals were divided into two sets following induction of 30 min cerebral artery occlusion (MCAo). Changes in Oatp1a5 level in brain micorvessels following MCAo with different reperfusion times (12, 24 and 72 hrs) was investigated wtihin the first set. The second set it was aimed to test how Oatp1a5 inhibition influences the accumulation and efficacy of rosuvastatin in the ischemic brain. Evalution of cellular survival by Cresyl violet staining, number of apoptotic cells within ischemic stiraum by TUNEL, expresison of apoptottic proteins by Western blot, vascularization at neuronal tissue by real time PCR. The results have demonstrated that inhibition of Oatp1a5 prevented the accumulation of rosuvastatin within the brain paranchyma and reversed rosuvastatin's ameliorating effects on cellular survival, apoptosis and vascularization. Moreover Oatp1a5 was found to be located not only in endothelilal cells of the brain capillary but also in cortical neurons. Besides examining the role of Oatp1a5 in ischemic stroke fort he first time, the study hopes to identify new targets the knowledge of which might potently improve drug developments for stroke.
Benzer Tezler
- Ataksi telenjiektazili olguların ve aile bireylerinin nörokognitif düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of neurocognitive levels of patients and parents with ataxia telangiectasia (AT) disease
EMEL UYAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıMarmara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF AYDINER
- Nükleer rezonasta moleküler yapıların incelenmesi (yapısal faz geçiş kuramları üzerine bir inceleme)
Başlık çevirisi yok
ABDURRAHMAN ANDİÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Fizik ve Fizik MühendisliğiUludağ ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYTAÇ YALÇINER
- Cam ve plastik seraların sonbahar domates üretimi yönünden karşılaştırılması
Başlık çevirisi yok
ERGUN DURAN
- İki katlı pamuk ipliklerinden dokunan kumaşlarda örgüye bağlı olarak maksimum atkı sıklığının değişimi üzerinde bir araştırma
Başlık çevirisi yok
MELTEM ASLI NARTER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Ege bölgesi keçi liflerinin bazı önemli fiziksel, kimyasal özellikleri ve değerlendirme imkanları
Başlık çevirisi yok
NİLÜFER ERDEM
Doktora
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLSEREN YAZICIOĞLU