Pankreas kanseri tedavisine yönelik gemsitabin ve vismodegib içeren misellerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and charactarization of micelles containing gemcitabine and vismodegib for pancreatic cancer treatment
- Tez No: 466757
- Danışmanlar: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Biyoloji, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Oncology, Biology, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: pankreas kanseri, hedgehog sinyali, gemsitabin, vismodegib, polimerik miseller, kombinasyon tedavisi, Neoplazmlar, Pankreas neoplazmları, Polimerler, Sinyal nakli, İlaç taşıyıcılar, İlaç tedavisi-kombine, pancreatic cancer, hedgehog signaling, gemcitabine, GDC-0449, polymeric micelles, combination therapy, Neoplasms, Pancreatic neoplasms, Polymers, Signal transduction, Vismodegib, Drug carriers, Drug therapy-combination
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hedgehog (Hh) sinyali pankreas duktal adenokarsinoması gelişiminde ve metastasında önemli bir rol oynamaktadır. Hastalığın tedavisinde ilk seçenek olan Gemsitabin (GEM)' in kullanımı hızlı metabolizmaya uğraması ve kısa yarı ömrü sebebiyle sekteye uğramaktadır. Birden fazla ilaç kullanılarak uygulanan kombinasyon tedavisi yaklaşımı kanser tedavisinde umut vadeden bir yaklaşımdır. Bu tez çalışmasında, poli (etilen glikol)-blok-poli(2-metil-2-karboksil-propilen karbonat)-graft-dodekanol (mPEG-b-PCC-g-DC) kopolimeri sentezlenerek bu kopolimere GEM konjuge edilerek miselleri hazırlanmış veya hidrofobik bölgesine bir Hh inhibitörü olan vismodegib (GDC-0449) enkapsüle edilmiştir. Çalışmanın amacı ise bu misellerin kombinasyonunun tekli misel formülasyonlarına göre Hh sinyalini inhibe etmede ve pankreas kanserinin proliferasyonu ve metastazını engellemede daha etkili olup olamayacağının gösterilmesidir. Tez çalışması sonucunda, GEM' in konjugasyon sonrası in vivo stabilitesinin etkili şekilde artırıldığı bunun da daha yüksek antitümör etki sağladığı gösterilmiştir. Enkapsüle olan Vismodegib' in yaklaşık %80' i ve konjuge olmuş GEM' in yaklaşık %19' u in vitro pH 5.5' de 48 saatte uzatılmış salım ile salınmıştır. MIA PaCa-2 kanser hücre hattı üzerine yapılan çalışmada misel kombinasyonunun tekli misel formülasyonlarına göre hücrelerin invazyon, migrasyon ve koloni oluşturma potansiyellerini anlamlı derecede inhibe ettiği gösterilmiştir. Kombinasyon miselleri ile tedavi tekli misel formülasyonlarına göre PARP kesilmesinde ve Bax ekspresyonunda fark edilebilir bir artış sağlamıştır. İn vivo ve in vitro çalışmalar sonucunda, misel kombinasyonunun etkili şekilde tümör büyümesini engellediği, apoptozisi artırdığı, Hh ligandları PTCH-1 ve Gli-1' in ekspresyonunu azalttığı ve epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMD) aktivatörü ZEB-1 düzeyini düşürdüğü gösterilmiştir. Sonuç olarak, GEM ve Vismodegib (GDC-0449) taşıyan misel kombinasyonu pankreas kanseri tedavisi için potansiyel taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Hedgehog (Hh) signaling has a pivotal role in the growth and metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Gemcitabine (GEM) has long been used as a first-line therapy for PDAC, however its clinical benefits are compromised due to rapid metabolism and short plasma half-life. Combination therapy approach emerges as a promising alternative for treating cancer. In this thesis study, we conjugated the GEM to methoxy poly(ethylene glycol)-block-poly(2-methyl-2-carboxyl-propylene carbonate)-graft-dodecanol (mPEG-b-PCC-g-DC) copolymer and encapsulated a Hh inhibitor, vismodegib (GDC-0449), into its hydrophobic core individually for pancreatic cancer treatment. The aim of this study is to determine the combination effect of GEM and Vismodegib (GDC-0449) to inhibit Hh signaling pathway and block the proliferation and metastasis of pancreatic cancer. Miceller delivery system has enabled sustain delivery which was evaluated in in vitro release studies. It was shown to be that almost 80% of encapsulated GDC-0449 and 19% conjugated GEM were released in vitro at pH 5.5 in 48 h. Combination of two micelles composed of GEM and vismodegib (GDC-0449) significantly inhibited the invasion, migration, and colony forming features of MIA PaCa-2 pancreatic cancer cell line. In vitro protein analysis showed that miceller mixture treatment resulted in notably increased apoptosis that was evaluated via PARP cleavage and Bax expression. Combination approach applied on athymic nude mice bearing subcutaneous tumor generated using MIA PaCa-2 cells and resulted in inhibited tumor growth, increased apoptosis, reduced Hh ligands Gli-1, and lowered EMT- activator ZEB-1 compared to monotherapy as demonstrated in immunohistochemical analysis. In conclusion, micelle combination composed of GEM and GDC-0449 have the potential to treat PDAC.
Benzer Tezler
- Diyabetus mellitus'da gözlenen mikrovasküler komplikasyonların prostaglandinler ile olan ilişkisi
The Relation of microvaskular complications observed in diabetes mellitus with prostoglandins
CANAN NEBİGİL
Doktora
Türkçe
1985
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YUSUF SARIOĞLU
- Alloxan'ın sıçan pankreası üzerine etkilerinin ışık ve elektron mikroskobu seviyelerinde araştırılması
Investigation about the effect of alloxan on the rat at light and electronmicroscopical levels
SAİM ÖZDAMAR
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
BiyokimyaCumhuriyet ÜniversitesiMorfoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDOĞAN GÜRSOY
- Karbamatlı fungusitlerden maneb ve zineb'in albino fareler (mus musculus) üzerine etkileri
Başlık çevirisi yok
NURHAYAT EMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. M. NİHAT ŞİŞLİ
- Tıkanma sarılığının ayırıcı tanısında ultrasonografi ve perkütan transhepatik kolanjiografi
Başlık çevirisi yok
SIDDIK TUNA