DNA polimeraz γ proteinine bağlanan yeni moleküllerin belirlenmesi ve kanser hücresi üzerine etkilerinin araştırılması
Identification of novel molecules bind to the DNA polymerase gamma protein and investigation their effects on cancer cell
- Tez No: 464211
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Biochemistry, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Acıbadem Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser tedavisinin başarılı olması normal hücrelere zarar vermeden seçici olarak tümör hücresinin öldürülmesine bağlıdır. Bu seçici sitotoksisite, DNA tamirine bağlı sentetik letal etkileşimler üzerinden gerçekleşebilir. MLH1 ve DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik letal ilişki, MLH1 mutasyonunun dolayısıyla yanlış eşleşme tamir hasarının neden olduğu polipsiz kolorektal kanser hücrelerinin, normal hücrelere zarar vermeden tedavi edilmesini, Pol γ'nın inhibisyonu ile mümkün kılar. Bu çalışmada, MLH1 proteini bulunmayan kanser hücrelerine seçici sitotoksisite gösteren küçük molekülleri tespit etmek için, Pol γ proteinine doğrudan bağlandığını belirlediğimiz Prestwick kimyasal kütüphanesi® moleküllerinin MLH1 proteini bulunmayan (HCT116-VA) ve MLH1-proteini bulunan (HCT116-V1) kanser hücreleri üzerine etkisi araştırılmıştır. Kütüphanede bulunan 1200 molekülden 7 molekülün Pol γ'ya doğrudan bağlandığı yüzey plazmon rezonans analizi ile tespit edilmiştir. Bu moleküllerden Prestw-272'nin MLH1 proteini bulunmayan HCT116 hücresine (IC50: 5,72 µM) MLH1-proteini bulunan HCT116-V1 (IC50: 36x103 µM ) hücresine kıyasla daha letal olduğu gerçek zamanlı hücre analizi ile tespit edilmiştir. Prestw-272 molekülünün Pol γ'nın sessizleştirildiği HCT116-VA hücresinin canlılığını etkilememesi ama Pol γ'nın bulunduğu kontrol shRNA-HCT116-VA hücresinin proliferasyonunu etkilemesi, bu inhibitörün etkisinin Pol 'nın hücresel fonksiyonu üzerinden olduğunu göstermiştir. Bu veriler, MLH1 mutasyonu nedeniyle oluşan kanserlerin seçici tedavisi için Prestw-272'nin, potansiyel yeni bir molekül olarak geliştirilebileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Successful cancer therapy depends on selective killing of tumor cells while sparing normal cells. This selectivity can be achieved through DNA repair-based synthetic lethal interactions. The synthetic lethal relationship between MLH1 and DNA polymerase γ (Pol γ) indicating that the inhibition of Pol γ may have a role for the selective treatment of nonpolyposis colorectal cancer arising from mismatch repair deficiency with MLH1 mutation without impairing normal cells. In this study, to identify the small molecules to which MLH1-deficient cancer cells are selectively cytotoxic, we screened MLH1-deficient (HCT116-VA) and MLH1-proficient (HCT116-V1) cancer cell lines with the Prestwick Chemical Library compounds that interact with Pol γ protein. Of 1200 molecules, seven lead molecules that directly bind to Pol γ were identified by surface plasmon resonance analysis. Among them one molecule, called Prestw-272, was found to be selectively lethal to HCT116 cells (IC50: 5,72 µM) lacking functional MLH1 compared to MLH1-proficient HCT116-V1 cells (IC50: 36x103 µM ) by real time cellular analysis. Pol γ-depleted HCT116-VA grown in the presence of 20 µM Prestw-272 were resistant to its antiproliferative effects, whereas control shRNA-HCT116-VA cells were highly sensitive to Prestw-272, suggesting that antiproliferative effect of Prestw-272 is Pol γ dependent. These data suggest that Prestw-272 may be used as a new potential molecule for the selective treatment of MLH1-deficient cancers.
Benzer Tezler
- Design of inorganic peptide bonded fusion biomolecules for tracking disease related proteins
Hastalıkla ilişkili proteinlerin izlenmesinde anorganik peptit bağlarla füzyon biyomoleküllerin tasarımı
BERTAN KORAY BALCIOĞLU
Doktora
İngilizce
2014
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. CANDAN TAMERLER
DOÇ. DR. BERRİN ERDAĞ
- Transkripsiyon faktörü TFIIB'nin glikozilasyon profilinin biyoinformatik ve deneysel olarak belirlenmesi
Determination of the transcription factor TFIIB glycosylation profile by using bioinformatics and experimental methods
MUHAMMET USLUPEHLİVAN
- Investigation of the possible effect of intragenic MEFV gene CpG island methylation on mRNA transcription and pyrin localization
MEFV geni intragenik CpG adacığı metilasyonunun mRNA transkripsiyonu ve pyrin lokalizasyonu üzerindeki olası etkisinin araştırılması
GÖKÇE ERDEM
Doktora
İngilizce
2017
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Regulatory effect of transcriptional factors ComK and SinR on the expression of bacABCDEywfG operon in Bacillus subtilis
Bacillus subtilis'de ComK Ve SinR Transkripsiyonel Faktörlerinin bacABCDEywfG Operonu Üzerine Etkisi
ALI MOHAMMED NASSER HAIDER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. AYTEN KARATAŞ
- Investigation of telomerase activity and gene expression in colorectal cancer
Kolon kanserinde telomeraz aktivitesi ve gen ifadesinin incelenmesi
AHU İZGİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
GenetikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
