Geri Dön

Kronik miyeloproliferatif hastalık tanılı hastalarda calr tip 1 ve calr tip 2 gen mutasyonu durumunun saptanması ve klinik ile ilişkisi

Calr TYPE 1 and calr type 2 gene mutations determination and clinical relationship with chronic myeloproliferative disorders

PDF İndir

  1. Tez No: 440341
  2. Yazar: MİRAY YAMAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. GÜRAY SAYDAM
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Hematoloji, Hematology
  6. Anahtar Kelimeler: Calreticulin, KMPH, MPN, JAK2, MPL, JAK 2, Kalretikülin, Lösemi, Miyeloproliferatif hastalıklar, Mutasyon, Neoplazmlar, Onkogenik virüsler, Onkogenler, Calreticulin, CMPD, MPN, JAK2, MPL, JAK 2, Leukemia, Myeloproliferative disorders, Mutation, Neoplasms, Oncogenic viruses, Oncogenes
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Kronik miyeloproliferatif hastalıklar, kemik iliğinde bir ya da daha fazla miyeloeritroid hücre serisinde kontrolsüz proliferasyon ve periferik kanda artmış olgun hücre sayısı ile karakterize edilen hastalıklar grubudur. Philadelphia (-) klasik kronik miyeloproliferatif hastalıklar (KMPH) başlıca polistemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibroz (PMF) olarak gruplandırılır. 2005 yılında tanımlanan JAK2V617F mutasyonu ile PV hastalarının %95-98'inde, ET ve PMF hastalarının %50'sinde klonal gelişimi göstermek mümkün olmuştur. Daha sonra PV'de JAK2 exon-12 mutasyonları, PMF ve ET'de MPL mutasyonları tanımlanmıştır. KMPH hastalarında tanımlanan diğer mutasyonlardan biri de CALR mutasyonudur. Endoplazmik retikulum üzerinde ve içinde Ca++ (kalsiyum) bağlayan şaperon olarak bulunan proteini kodlayan bu mutasyonlar ile hematopoetik hücrelerdeki STAT sinyal yolağı aktive edilerek hücre çoğalması uyarılır. İlk kez 2013 yılında tanımlanan CALR mutasyonları birçok hematolojik malignite, lenfoid hastalıklar ve solid tümörlerde de gösterilmiştir. CALR mutasyonunun sıklığı ET'de %50-70, PMF'de %60-90 oranında bulunmuştur. CALR mutasyonunun hastalığın prognozu ve sağkalım üzerine etkilerine yönelik veriler mevcut olup bu konudaki çalışmalar tüm dünyada devam etmektedir. Bu çalışmada Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Polikliniği'nde takip edilmekte olan Ph(-) KMPH hastalarında CALR mutasyonunun belirlenmesi ve CALR mutasyon varlığının hastaların klinik bulguları üzerine etkileri araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2008 WHO kriterlerine göre 35 ET, 1 PMF, 4 POST-PV MF, 4 POST-ET MF ve 32 PV olmak üzere toplam 76 Philadelphia (-) KMPH hastası dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, klinik ve laboratuar bilgileri kayıt altına alınmıştır. 11.04.2007 tarih ve 07-3/3 sayılı protokol numarası ile protrombin ve faktör V Leiden gen mutasyonu bakılan KMPH tanılı hastaların 76'sının -70°C'de saklanan venöz kandan izole edilmiş DNA'larını kullanarak dizi analizi yöntemiyle CALR mutasyonu çalışılmıştır. İstatistiksel analizlerin değerlendirilmesinde Pearson ki-kare testi ,sıklıklar, ve sağkalım (survival) analizleri kullanılmıştır. Bulgular: Olguların ortalama yaşı 60,8±13,7'dir. Yaş grupları olarak değerlendirildiğinde hastaların %64,5'i 40-65 yaş aralığındadır. Hem yaş hem de cinsiyet açısından gruplar arasında fark bulunmamaktadır.PMF tanılı olgularda retikülin lif artışı daha yüksek bulunmuştur ve istatiksel olarak anlamlı saptandı. (p=0,001) Hastalık evresi ile korele olan splenomegali PMF ve PV olgularında daha yüksek saptandı. (p=0,001) Olguların %19,7'sinde başta MI,SVO, Budd,Chiari ve DVT olmak üzere tromboembolik olay saptandı, ancak gruplar arası istatiksel fark bulunmadı. 1 PV olgusunda AML'ye transformasyon görüldü. Sağkalımları açısından gruplar arası anlamlı fark saptanmadı.JAK2 mutasyonu değerlendirilen 45 olguda ET'de %20, PV'de %34,4 ve PMF'de %33,3 JAK2V617F mutasyonu olduğu görüldü.(p>0,05) CALR tip 1 ve CALR tip 2 mutasyonu açısından değerlendirilen 76 olguda mutasyon saptanmadı. Sonuç: JAK2 ve MPL mutasyonu (-) olan olgularda en sık saptanan mutasyon olarak bildirilen ( yaklaşık %80) CALR 52-bp delesyon p.L367fs*46 (Tip 1 CALR mutasyonu) ve 5-bp insersiyonu p.K385fs*47 (Tip 2 CALR mutasyonu) olgularımızda saptanmamıştır. Literatürde bu iki mutasyondan tip 1 CALR mutasyonu %45-50, tip 2 CALR mutasyonu ise %32-41 görülmektedir. Ancak 50'den farklı mutasyon bu alanda tanımlanmıştır. Hastalığın patogenezinin aydınlatılması, klinik ve sağkalım ile ilişkilendirilmesini sağladığı gibi ve bu konuda yapılacak çalışmalar ile hedefe yönelik tedaviler açısından yeni çalışmaların da önünü açacaktır.

Özet (Çeviri)

Objective: Chronic myeloproliferative diseases are a group of diseases characterized by uncontrolled proliferation of one or more lines of myeloerythroid cells in bone marrow and increased number of mature or immature cells in the peripheral blood. Philadelphia (-) classic chronic myeloproliferative diseases (CMPD) mainly polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF) are grouped. JAK2V617F mutation identified in 2005 have been able to demonstrate clonal growth in 95-98% of PV and 50% of ET and PMF patients. Then JAK2 exon 12 mutations in PV and MPL mutations have been identified in ET and PMF. Other mutations identified in patients with CMPD is also CALR mutation. Cell proliferation is stimulated by activating STAT signaling pathway in hematopoietic cells with these mutations encoding a protein which Ca++ binding chaperone in the endoplasmic reticulum. For the first time identified in 2013 CALR mutations are shown in several hematological malignancy, lymphoid diseases and solid tumors. The frequency of CALR mutations are 50-70% in ET and 60-90% in PMF. The data is present on the effects of CALR mutations on prognosis of disease and survey and studies continues on this subject all over the world. The aim of this study is to investigate the prevalence of CALR mutations at Ph (-) CMPD patients following in outpatient clinic of haematology at Ege University Faculty of Medicine Hospital and their effects on clinical symptoms of patients with mutations in the presence of CALR. Material and Method: 35 ET, 1 PMF , 32 PV , 4 Post-PV MF and 4 Post-ET MF that a total of 76 Philadelphia (-) CMPD patients were included to the study according to 2008 WHO criteria. The demographic characteristics of the patients, clinical and laboratory data were recorded. CALR mutations were studied at 11.04.2007 date and 07-3/3 of the protocol number of the viewed with prothrombin and factor V Leiden gene mutation diagnosis of 76 CMPD patients of stored at -70°C venous blood were isolated DNA by sequence analysis method using. Pearson chi-square test, frequencies and survival analysis was used for the evaluation of istatistical analysis. Results: The mean age of the patients was 60,8 ± 13,7. Considering the age group 40-65 years of age is 64.5% of patients. There is no difference between the groups of both age and also in terms of gender. Reticulin fibers increase in the diagnosis of FMF patients was higher and was statistically significant.(p=0,001) Splenomegaly, which is correlated with stage of the disease has been detected higher in the PMF and PV cases. (p=0,001) In 19.7% of cases, thromboembolic events, including particularly myocardial infarction, cerebrovascular disease, Budd-Chiari and deep vein thrombosis was detected, but statistical differences were not found between groups. AML transformation was seen in the one of PV patients. There was no significant difference between the groups in terms of survival. JAK2V617F mutation was seen in JAK2 mutation has been evaluated in 45 patients with 20% ET, 34.4% PV and 33.3% PMF.(p>0,05) The mutation was not found in 76 cases evaluated in terms of CALR type 1 and CALR type 2 mutations. Conclusions: JAK2 and MPL mutations (-) patients with the most frequent mutations reported (approximately 80%) CALR 52-bp deletion p.L367fs*46 (Type 1 CALR mutation) and 5-bp insertion p.K385fs*47 (Type 2 CALR mutation) were not detected in our patients. CALR type 1 and type 2 mmutations show the rate of respectively 45-50% and 32-41% in the literature. However, different from the 50 mutations have been described. Studies on this subject describe of the pathogenesis as to be associated with clinical and survival will pave the way for new studies of targeted therapies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    406854

    Miyeloproliferatif neoplazilerde asxl1 gen mutasyonlarının klinik seyir ve prognoza etkisi

    The affect of asxl1 gene mutations on clinical course and prognosis of myeloproliferative neoplasms

    NESLİHAN USLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Hematolojiİstanbul Bilim Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. REYHAN DİZ KÜÇÜKKAYA

  2. Tez No

    758341

    BCR-ABL negatif kronik miyeloproliferatif hastalık olgularında non-invaziv yöntemlerle kemik iliği fibrozu ile ekstramedüller fibrozis ve JAK2V617F mutasyonu ilişkisinin incelenmesi

    Investigation of the relationship between bone marrow fibrosis, JAK2V617F mutation and extramedullary fibrosis with non-invasive method in BCR-ABL negative chronic myeloproliferative disease cases

    MURAT KAYIR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖMÜR TABAK

  3. Tez No

    720545

    Philadelphia kromozom (BCR-ABL) negatif klasik kronik miyeloproliferatif hastalıklardan polisitemia vera ve esansiyel trombositemi ile yorgunluk arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the relationship between philadelphia chromosome (BCR-ABL) negative classical chronic myeloproliferative diseases, polycythemia vera, essential thrombocytemia and fatigue

    PELİN DERDİYOK DEMİR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TAYYİBE SALER

  4. Tez No

    303116

    Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalına başvuran hastalarda JAK 2 geni nokta mutasyonu ve hastalık ilişkisinin değerlendirilerek fenotip-genotip ilişkisinin kurulması

    Corelatıng the phenotype-genotype relatıon of the patıents whıch have applıed to TUTF Hematology Deparment by courtesy of the JAK2 mutatıon analysıs

    SEFA ÇETİNKAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    GenetikTrakya Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. HİLMİ TOZKIR

  5. Tez No

    624440

    Kronik miyeloproliferatif hastalıklarda edinilmiş Von Willebrand hastalığı

    Acquired Von Willebrand's disease in chronic myeloproliferative Disease

    MUHAMMED ASLANBOĞA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    HematolojiYüzüncü Yıl Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CENGİZ DEMİR

Geri Dön