The investigation of angiogenic mechanisms associated with miRNA-126 signalling pathway molecules in atherosclerosis
Aterosklerozda miRNA-126 sinyal yolağı molekülleri ile ilişkili mekanizmaların araştırılması
- Tez No: 439645
- Danışmanlar: PROF. DR. HAKAN BERMEK, DOÇ. DR. TUNÇ ÇATAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Bilim ve Teknoloji, Biyoloji, Genetics, Science and Technology, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kardiyovasküler hastalıklar, kalp ve kalp damarlarının, beyin damarlarının ve vücuttaki tüm di ˘ ger damarların hastalıkları olarak tanımlanırlar. Ateroskleroza baglı olarak ortaya çıkan kardiyovasküler hastalıklar arasında, koroner arter hastalıkları, serebro-vasküler hastalıklar, periferal arter hastalıgı ve hipertansif kalp hastalıgı bulunmaktadır. Dünya Saglık Örgütü tarafından 2014 yılında yayınlanan Kalp ve Damar Hastalıklarını Önleme ve Kontrolü Küresel Atlası verilerine göre, dünyada 2012 yılında gerçeklesmis olan 56 milyon ölümün 38 milyonu kardiyovasküler hastalıklar, kanser, kronik solunum yolu hastalıkları ve diyabet gibi bula¸sıcı olmayan hastalıklar nedeniyle meydana gelmistir. 2012 yılında kardiyovasküler hastalıklar nedenli ölümler, tüm dünyada birincil ölüm nedeni olup, tüm ölümlerin % 31'ini olu¸sturmustur. Tüm kardiyovasküler hastalıklar ile iliskili ölümlerin 7.4 milyonu koroner arter hastalıgına baglı olarak, 6.7 milyonu ise inme nedenli gerçeklesmistir. Türkiye Istatistik Kurumu tarafından yayınlanan Ölüm Nedeni Istatistikleri 2014 verilerine göre, kardiyovasküler hastalık kaynaklı ölümler, 2014 yılında gerçeklesmis olan tüm ölümlerin %40.4'ünü olusturarak, birincil ölüm sebebini teskil etmistir. Günümüzde hala tüm dünyadaki bir numaralı ölüm nedeni olan kalp ve damar hastalıklarının altında yatan temel mekanizma aterosklerozdur. Ateroskleroz dogumla baslayan geri dönüssüz bir süreç olsa da, ana risk faktörleri göz önüne alındıgında, aterosklerozun yol açtıgı kardiyovasküler hastalıklar büyük ölçüde önlenebilmektedir. Kalp ve damar hastalıgı risk faktörlerinin bazıları degistirilememektedir, ancak büyük çogunlugu kontrol edilebilmekte, tedavi edilebilmekte veya modifiye edilebilmektedir. Degistirilemeyen veya kontrol edilemeyen risk faktörlerinin basında ileri yas, erkek cinsiyet ve genetik etmenler gelmektedir. Öte yandan, yüksek kolesterol seviyeleri, hipertansiyon, obezite, diyabet, sigara kullanımı ve fiziksel inaktivite gibi risk faktörleri tedavi edilebilir ve modifiye edilebilir risk faktörleri olarak degerlendirilmektedir. Bu tez çalısmasında, karotis arter hastalarından elde edilmis olan aterosklerotik plak örnekleri kullanılmıstır. Ateroskleroza baglı ortaya çıkan arter hastalıgı, beyine kan götüren damarlar olan karotis arterlerdeki kan akısının tıkanıklıga baglı azalması sonucu meydana gelir. Beyindeki belirli bir bölgeye, karotis arterlerdeki tıkanıklıga baglı olarak kan akısı azaldıgında, o bölgede fonksiyon kaybı ve buna baglı olarak geçici iskemik atak olarak isimlendirilen semptomlar ortaya çıkar. Görme kaybı (Amaurosis fugax), konusmada bozukluklar, ekstremitelerde güçsüzlük hissi ve yüzde duyu kaybı bu semptomlardan bazılarını olusturmaktadır. Beyindeki bir bölgeye kan akısı aniden kesildiginde ise inme olarak adlandırılan durum meydana gelir. Karotis arter hastalıgının teshisi için, ultrason ve manyetik rezonans anjiyogram gibi görüntüleme tekniklerinden yararlanılmaktadır. Bu testler sayesinde, karotis arterlerde meydana gelen daralmanın, bir diger deyisle, stenozun varlıgı ve derecesi belirlenebilir. Asemptomatik ve semptomatik karotis arter hastalıgının ayrımı önem tasımaktadır. Asemptomatik hastalıkta, geçici iskemik ataklar veya inme olmaksızın, proksimal internal karotis arterde % 50–60 stenoz gözlemlenir. Asemptomatik hastalıgın ilerleyisini önlemek amacıyla, hipertansiyon, diyabet ve yüksek kolesterol gibi risk faktörlerinin tedavisi gibi invazif olmayan terapiler uygulanmaktadır. Ileri derecede stenozun (≥ %60) tedavisi için ise, karotis endarterektomisi ve karotis arterlere stent yerle¸stirilmesi gibi invazif terapiler tercih edilmektedir. Karotis endarterektomi operasyonu semptomatik hastalarda gelecek inme riskinin azaltılması amacıyla gerçeklestirilir. Bu cerrahi operasyon ile karotis arterlerde daralmaya neden olan aterosklerotik plaklar çıkartılır. Bu çalısmada, karotis arterlerinde %70'den daha yüksek derecede veya %50 ile %70 arasında degisen darlık bulunan 14 adet semptomatik hastadan endarterektomi esnasında çıkartılan aterosklerotik plaklar ve plak etrafındaki bölgeden elde edilen kontrol dokuları kullanılmıstır. Ateroskleroz, orta ve büyük çaplı arterlerin kronik, dejeneratif, immun-enflamatuvar hastalıgıdır. Pek çok genetik etmen ve çevresel etmenin etkilesimini içeren kompleks bir hastalık olarak tanımlanır. Dogum ile baslayan aterosklerotik süreç, yavas ilerleyerek, özellikle 40 ve 50 yas sonrasında koroner arter hastalıgı, inme ve periferal arter hastalıgı gibi rahatsızlıklara neden olur. Ateroskleroz enflamasyonun çok etkin oldugu bir süreç olup, arterlerin en iç tabakası olan intima tabakasının kalınlasması sonucu olusan lipid bakımından zengin materyal (aterom) ve konnektif doku (skleroz) ile karakterizedir. Aterosklerotik süreci açıklamaya yönelik gelistirilmis olan hipotezler arasında bulunan ve yaygın kabul gören“Hasara tepki”hipotezine göre, hiperlipidemi, hipertansiyon, çesitli metabolitler, enfeksiyonlar ve mekanik faktörler gibi potansiyel kaynaklar endotel hasarına sebep olarak aterosklerotik süreci baslatırlar. Ateroskleroz patogenezinde yer alan temel basamaklar, endotel disfonksiyonu, LDL kolesterolün oksidasyonu, monositlerin damar duvarına yapısması ve damar duvarından içeriye girisleri, monositlerin makrofajlara farklılasması ve makrofajların okside-LDL partiküllerini fagosite etmeleri sonucu köpük hücre olusumu, düz kas hücrelerinin intima tabakasına göç etmeleri ve proliferasyonları sonucu fibröz baslık olusumu, ilerlemis lezyonlardaki makrofajların apoptozuna baglı olarak plak nekrotik çekirdeginin olusumu, plak içerisinde neoanjiyogenez ve plagın yırtılması ile trombüs olu¸sumu olarak sıralanabilir. Kararsız plakların yırtılması sonucunda olu¸san trombüs, inme ve miyokard enfarktüsü gibi durumlara ve bu durumlara baglı olan sakatlıklara ve ölümlere yol açmaktadır. Trombüs olu¸sumu engellenebilir oldugu taktirde aterosklerozun çok daha iyi huylu seyreden bir hastalık olacagı pek çok çalısmada önerilmektedir. Ilerlemis aterosklerotik plakların içerisindeki yeni damar olusumuna yol açan moleküler mekanizmaların ara¸stırılması, bu tez çalısmasının odak noktasını olusturmaktadır. Anjiyogenez, var olan damarlardan yeni damar olusumudur. Hücrelerde anjiyogenezi kontrol eden temel sinyal yolakları vasküler endoteliyal büyüme faktörü yolagı ve Notch sinyal yolagıdır. Aterosklerotik plak içi anjiyogenezin aterosklerozun ilerleyisi ile olan iliskisi pek çok çalısma ile gösterilmistir. Bu nedenle, anjiyogenezle iliskili olan sinyal yolakları, plak içi anjiyogenezi önlemeyi amaçlayan terapiler için hedef teskil etmektedirler. Bu tez çalısması, vasküler endoteliyal büyüme faktörü yolagı ile iliskili anjiyogenik mekanizmaların rolünün ve mikroRNAlar gibi, bu yolak ile etkilesimde bulunan moleküllerin arastırılmasını amaçlamaktadır. MikroRNAlar (miRNAlar) küçük, tek-iplikçikli RNA molekülleridir. Genellikle 18-22 nukleotid uzunlugunda olan ve kodlama yapmayan bu RNAlar, gen anlatımını transkripsiyon sonrası seviyede düzenleyen önemli regülatör moleküller olarak görev yaparlar. MiRNAlar pek çok önemli biyolojik fonksiyon ve hücresel olayda görev alırlar. MiRNAların görev yaptıkları önemli hücresel prosesler arasında hücre proliferasyonu, metabolizma, apoptoz, senesens, tümör olusumu, damar olusumu ve gelisim gelmektedir. Anjiyogenezde çok önemli rolü olan ve hem embriyonik hem de yetiskin damar sisteminde anlatımı yapılan Egfl7, endotele spesifik iki adet mikroRNA olan miR 126-3p ve miR 126-5p'yi intronundan kodlar. MiR-126 sinyal yolagının anjiyogenezdeki rolünü ve ateroskleroz patogenezine katkısını ortaya çıkarmak amacı ile gerçeklestirilen bu çalısmada, miR 126-3p ve hedef genleri ile miR 126-5p ve Egfl7'nin ekspresyon seviyeleri 14 adet karotis arter aterosklerotik plak dokusu ve 14 adet kontrol dokusunda incelenmistir. Mir 126-3p hedef genleri miRNA hedef tahmin veritabanları olan TargetScan and miRTarBase kullanılarak elde edilmis, elde edilen bilgiler ve literatür arastırması sonucunda anjiyogenezde rolü olan ve vasküler endoteliyal büyüme faktörü sinyal yolagının negatif regülatörleri olan Spred1 and Pik3r2 genleri ile Egfl7'nin çalısılacak miR 126-3p hedef genleri olarak seçilmesine karar verilmistir. Ön biyoinformatik arastırmayı takiben, 14 adet karotis arter aterosklerotik plak ve kontrol dokusunun homojenizasyonu ve sonrasında elde edilen homojenizatlardan total RNA ve miRNA izolasyonları gerçeklestirilmistir. RNA izolasyonları sonucunda elde edilen total RNA ve miRNA'ların konsantrasyonları ve saflıkları spektrofotometrik yöntemle belirlenmis, ve RNA miktarları esitlenerek komplementer DNA (cDNA) reaksiyonları gerçeklestirilmistir. Elde edilen cDNA'lar kullanılarak gerçek zamanlı kantitatif PZR reaksiyonları yürütülmüs ve bu sayede plak ve kontrol dokularındaki Egfl7, Spred1, Pik3r2, miR 126-3p ve miR 126-5p rölatif ekspresyon seviyeleri ölçülmüstür. Gerçek zamanlı kantitatif PZR analizleri için, 2∆∆CT modelinin kullanıldıgı rölatif kantifikasyon stratejisinden yararlanılmıstır. Plak örneklerindeki tüm hedef gen ve miRNA ekspresyon seviyeleri kontrol örneklerindeki hedef gen ve miRNA seviyeleri ile karsılastırılmıs ve 18S ribozomal RNA (hedef genler için) ve U6 küçük nüklear RNA (miRNAlar için) endojen kontrolleri kullanılarak normalizasyon yapılmıstır. Data analizlerini takiben, istatistiksel analizler gerçekle¸stirilmistir. Plak ve kontrol dokularından elde edilen sonuçlar arasındaki farkın istatistiksel anlamlılıgı Student's t test ile arastırılmıstır. Kat farkı olarak ifade edilen gen ekspresyon verileri, hastaların demografik ve klinik bilgileri ile karsılastırılmıstır. Bu analizler için Chi-square ve Fisher's Exact testleri kullanılmıstır. Bu çalısmada, literatürden elde edilen bilgiler derlenerek, ilerlemis aterosklerotik hastalıga baglı olarak görülen anjiyogenez nedeni ile, Egfl7 ve miR 126-3p ile miR 126-5p'nin karotis arter aterosklerotik plaklarında, kontrollere göre up-regüle olacagı, buna karsılık miR 126-3p hedef genleri olan Spred1 ve Pik3r2'nin ekspresyon seviyelerinin plaklarda kontrollere göre azalmıs olacagı hipotezi ortaya konulmustur. Sonuçlara bakıldıgında, beklendigi üzere miR 126-3p ekspresyon seviyelerinin 11 adet plak örneginde, kontrollere göre yüksek oldugu bulunmus, miR 126-3p hedef genleri olan Spred ve Pik3r2'nin ekspresyon seviyelerinin kontrollere göre 8 ve 9 adet plak örneginde daha düsük oldugu gözlemlenmistir. Genel ekspresyon seviyesi göz önüne alındıgında, miR 126-3p'nin plaklardaki ekspresyonunun, kontrollere göre 2.14 kat arttıgı bulunmustur (p <0.05).Incelenmis olan diger miRNA miR 126-5p'nin 8 adet plak örneginde kontrollere göre up-regüle oldugu gözlemlenmi¸stir. Genel ekspresyon seviyesine bakıldıgında ise plaklarda kontrollere göre yüksek bulunan ekspresyon seviyesi, istatistiksel anlamlılıga ulasamamı¸stır. Ek olarak, 11 adet plak örneginde, kontrollere göre Egfl7'nin up-regule oldugu bulunmus, genel ekspresyon seviyesine bakıldıgında ise Egfl7 ekspresyonunun plaklarda kontrollere göre daha yüksek oldugu gözlemlenmistir(p <0.001). Bu tez çalısması, derin plak-içi miR 126-3p ekspresyonu seviyelerininin ara¸stırılması açısından bir ilk niteligi ta¸sımaktadır. Literatürde miR 126-3p, hedef genleri Spred1, Pik3r2, miR 126-5p ve Egfl7 ekspresyon seviyelerini insan karotis arter aterosklerotik plaklarında arastıran baska bir çalı¸smaya rastlanmamıstır. MiR 126-3p, hedef genleri Spred1, Pik3r2, miR 126-5p ve Egfl7 ekspresyon seviyesi verileri ile desteklenen bu tez çalısmasında, miR-126 sinyal yolagı moleküllerinin ve bu moleküllerce desteklenen neoanjiyogenezin ileri seviye aterosklerozda gözlemlenen aterosklerotik plakların gelisimine katkısı gösterilmektedir. Bu tez çalısması, aterosklerotik plak gelisiminin ve plak içi neoanjiyogenezin takibi konusunda yapılacak gelecek miRNA biyobelirteç çalısmaları açısından ve plak içi neoanjiyogenezin, dolayısıyla trombüs olusumunun önlenmesi konusunda yapılacak gelecek miRNA tabanlı terapiler açısından bir ön çalısma çalısması niteligindedir. Ek olarak, Egfl7 de kararsız plakların takibi ve bu plakların yırtılmasının engellenmesi konularında kullanılabilecek gelecek vaad eden prognostik bir biyobelirteç olarak degerlendirilebilir. Egfl7 tabanlı anti-anyijogenik terapiler, plak içi neoanjiyogenezin elimine edilmesi ve yırtılmaya meyilli plakların stabil halde getirilmesinde bir strateji olarak önerilmektedir. MiR-126 tabanlı gen regülasyonunun moleküler mekanizmaları, miR-126'nın vasküler endoteliyal büyüme faktörü ile regüle edilen anjiyogenezdeki etkisinin tam olarak anlasılabilmesi amacı ile, özellikle vasküler endoteliyal büyüme faktörü yolagında yer alan moleküllerinin fosforilasyon durumlarının da incelenecegi, daha genis arastırmalar ile ortaya konulmalıdır. Mir-126'nın diger miRNAlar ve sinyal yolagı molekülleri ile olan etkilesimi açıga çıkarılmalıdır. Anjiyogenezin aterosklerozun degisik evrelerindeki farklı rollerini daha iyi anlayabilmek amacı ile, farklı arteriyel stenoz derecesine sahip hastalardan alınacak örneklerde çalı¸smalar yapılması önerilmektedir. Bununla beraber, farklı arteriyel sistemlerde görülen hastalıkların benzerlik ve farklılıklarının ortaya konulması ve tüm sistemlerde ortak olan bir regülasyonun belirlenebilmesi için, karotis ve koroner arter hastalarından alınacak örneklerin kullanılacagı, daha genis çapta yapılacak miRNA profillemesi çalı¸smalarının faydalı olacagı düsünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Cardiovascular diseases are mainly the diseases of the blood vessels, the heart, and the vascular diseases of the brain. The main types of cardiovascular diseases that occur due to atherosclerosis include, ischaemic heart disease and coronary artery disease, cerebrovascular diseases, peripheral artery disease and hypertensive heart disease. According to the 2014 Global Status Report on Noncommunicable Diseases published by World Health Organization, 38 million of the 56 million global deaths that took place in 2012 occurred due to noncommunicable diseases, such as cardivascular diseases, cancer, chronic respiratory diseases and diabetes. In 2012, cardiovascular diseases, with a 31% of all global deaths, were the number one cause of death in the world, based on World Health Organization data. 7.4 million of these cardiovascular disease-related deaths took place because of coronary heart disease, while 6.7 million were due to stroke. In Turkey, based on Turkish Statistical Institute Cause of Death Statistics 2014 data, the leading cause of death was cardiovascular diseases, represented with 40.4% of all national deaths that took place in 2014. Cardiovascular diseases remain to be the leading cause of death in the world today. The underlying pathological condition of cardiovascular diseases is atherosclerosis. Although atherosclerosis is an irreversible process beginning with birth, the diseases it causes can be prevented if major risk factors are taken into consideration. While some of the major cardiovascular disease risk factors cannot be controlled, most of them are treatable, controllable, or modifiable. The major cardiovascular disease risk factors which cannot be changed are; increasing age, male gender and heredity, while the treatable and modifiable ones include smoking, high blood cholesterol levels, high blood pressure, physical inactivity, obesity and diabetes . In this thesis study, samples from patients with carotid artery disease were studied. Carotid endarterectomy is an operation, in which atherosclerotic plaques are surgically removed from the carotid arteries of symptomatic patients with high grade stenosis (≥ 60%). Carotid artery atherosclerotic plaque samples obtained from 14 patients undergoing carotid endarterectomy for stenosis greater than 70% or stenosis ranging from 50% to 70% associated to clinical symptoms were used in this thesis study. Atherosclerosis is the chronic, progressive and immunoinflammatory disease of the medium and large-size arteries. It is a complex disease which involves interactions of multiple genetic and environmental factors. Starting with birth, atherosclerotic process progresses slowly, causing diseases, such as coronary artery disease, stroke and peripheral artery disease. In the inflammatory process of atherosclerosis, the inner layer of arteries, the intima layer, gets thicker with lipid rich material (atheroma) and connective tissue (sclerosis). According to the“Response to Injury”hypothesis of atherosclerosis, potential sources of injury, such as hyperlipidemia, hypertension, metabolites, infections and mechanical factors such as shear stress are suggested to cause the initiation of atherosclerosis. The pathological changes in atherosclerosis occur due to molecular events of endothelial dysfunction, monocyte adherence and entry into the vessel wall, monocyte development into foam cells, smooth muscle cell migration and proliferation, advanced plaque formation with necrotic core and neoangiogenesis, and thrombosis as a result of plaque rupture. Following rupture of a vulnerable plaque, thrombus formation resulting in stroke or a myocardial infarction causes deaths or disabilities. Atherosclerosis would possibly be a more benign disease if thrombus formation could be prevented. The investigation of molecular mechanisms resulting in angiogenesis in advanced plaques, a hallmark event of atherosclerosis, is the main focus of this thesis study. Angiogenesis is the process of new vessel formation from existing ones. The main signalling pathways that control angiogenesis in cells are the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway and Notch signalling. Intraplaque neoangiogenesis has been linked with progressive atherosclerotic disease. The signalling pathways contributing to angiogenesis represent potential targets for therapies aiming to prevent intraplaque neoangiogenesis. This thesis study focuses on the role of angiogenic mechanisms related to vascular endothelial growth factor pathway and the mechanisms that interact with this pathway, such as microRNAs, the small, non-coding RNAs that post-transcriptionally regulate many cellular processes, including angiogenesis. Egfl7, a major player of angiogenesis that is expressed exclusively in embryonic and adult vasculature, encodes two endothelial-specific miRNAs: miR 126-3p and miR 126-5p. This thesis study was conducted with the aim of understanding the role of miR-126 signalling in angiogenesis and its contribution to disease progression. For this purpose, the expression levels of miR 126-3p, the targets of miR 126-3p, miR 126-5p and Egfl7 were investigated in 14 human carotid artery atherosclerotic plaques and in control samples. The mRNA targets of miR 126-3p were investigated using the miRNA target prediction databases, TargetScan and miRTarBase. Out of the vast number of miR 126-3p targets, Egfl7, Spred1 and Pik3r2 genes that were known to be involved in angiogenesis as well as vascular endothelial growth factor signalling pathway were chosen to be studied as targets of the miR 126-3p. Following the preliminary bioinformatic research, total RNA and miRNA isolations were performed following tissue homogenization procedures of 14 carotid artery atherosclerotic plaque and control samples. Complementary DNA synthesis reactions were carried out and then real time quantitative PCR reactions were performed to evaluate the relative expression levels of Egfl7, Spred1, Pik3r2, miR 126-3p and miR 126-5p. It was expected to observe Egfl7 and miR-126 up-regulation in carotid artery atherosclerotic plaques, due to the vascular injury caused by progressive atherosclerosis, while the expression levels of negative regulators of VEGF pathway, Spred1 and Pik3r2, were expected to be down-regulated, since they are targeted by miR 126-3p. For real time quantitative PCR analyses, relative quantification strategy employing 2∆∆CT model was used. All of the target gene and miRNA expression levels of plaque samples were compared to those of control samples and normalized to the levels of the 18S ribosomal RNA and U6 small nuclear RNA endogenous controls. Following data analyses, statistical analyses were performed. The significance of differences between the results from plaque and control tissues was examined with Student's t test. Demographic information was compared with gene expression data expressed as fold change by using Chi-square and Fisher's Exact tests. In accordance with the hypothesis, miR 126-3p expression was higher in 11 out of 14 atherosclerotic plaque samples compared to plaque adjacent controls. Spred and Pik3r2 were down-regulated in 8 and 9 samples compared to controls, respectively. Considering the overall gene expression levels, miR 126-3p was up-regulated by 2.14 fold in plaques in comparison to controls (p <0.05). MiR 126-5p was found to be up-regulated in 8 patient plaque samples compared to controls, while down-regulation was observed in 6 of the patient samples. Considering the overall expression, miR 126-5p expression was higher in plaques compared to control samples. Egfl7 up-regulation was observed in 11 plaque samples out of 14. The overall Egfl7 mRNA expression was higher in plaques (p <0.001) compared to controls. This thesis study provides the first evidence on miR 126-3p expression in deep intraplaque regions. To the knowledge, the expression levels of miR 126-3p, its targets Spred1, Pik3r2, miR 126-5p and Egfl7 in atherosclerotic plaques from human carotid arteries were evaluated for the first time. This work, supported by data on expression levels of miR 126-5p, miR 126-3p and its targets Spred1, Pik3r2 and Egfl7, demonstrates the contribution of miR-126 signalling molecules and neoangiogenesis driven by these molecules to atherosclerotic plaque progression in advanced atherosclerosis, despite their known atheroprotective roles in endothelial progenitor cells. The results of this thesis study constitutes preliminary bases for future miRNA biomarker studies to be used in monitoring plaque progression and intraplaque neoangiogenesis, as well as miRNA based therapies for preventing intraplaque neoangiogenesis, therefore thrombosis. In addition, Egfl7 can be considered as a promising prognostic marker of intraplaque neoangiogenesis, to aid in monitoring the unstable plaques, as well as preventing vulnerable plaque rupture. Egfl7 based anti-angiogenic therapy could be offered as a strategy in eliminating intraplaque neoangiogenesis and stabilization of plaques that are prone to rupture, therefore preventing the devastating consequences of advanced atherosclerosis. The molecular mechanisms of miR 126-modulated dysregulation need further investigation, particularly on the phosphorylation status of the downstream signalling molecules, to be able to fully grasp the affect of miR-126 on vascular endothelial growth factor regulated angiogenesis in atherosclerosis. The interaction of miR-126 with other miRNAs and signalling molecules needs to be elucidated. To be able to fully understand the roles of angiogenesis in different stages of atherosclerosis, the study of patient samples considering the different degrees of stenosis is suggested. Furthermore, larger scale studies must be performed on more than one arterial system, with the aim of determining the specific regulation of angiogenesis by miRNAs in different arterial systems. The potential use of miRNAs as biomarkers to monitor plaque neoangiogenesis and disease progression, as well as the development of miRNA-based therapies are promising areas of research in the battle against the fatal consequences of atherosclerosis.
Benzer Tezler
- Kardiyovasküler sistem patofizyolojisinde rol alan mikroRNAların incelenmesi
Investigation of the role of microRNAs in cardiovascular system pathophysiology
DENİZHAN ÖZDEMİR
Doktora
Türkçe
2017
Moleküler TıpHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP DÖKMECİ
- Hofbauer hücrelerinin plasental damarlanmadaki muhtemel rollerinin araştırılması
Investigation of the possible roles of hofbauer cells in placental vascularization
YASEMİN SEVAL ÇELİK
Doktora
Türkçe
2009
Histoloji ve EmbriyolojiAkdeniz ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RAMAZAN DEMİR
- An improved antibody-based method to detect whole genome cytosine methylation in mouse embryonic fibroblasts
Fare embriyonik fibroblastlarında tüm genom sitozin metilasyonunun (5meC, DNA metilasyonu) tespiti için antikor temelli (immün-boyama) bir metodun geliştirilmesi
SELCEN ÇELİK
- Streptokok enfeksiyonu ile ilişkili pediatrik otoimmün nöropsikiyatrik hastalıkta (Pandas MHC haplotiplerinin araştırılması
Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders with associated streptococcal infection investigation of MHC haplotypes
GÖKHAN KARACAOĞLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
PsikiyatriÇukurova ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÜMİT LÜLEYAP
- Kolon ve rektum kanserlerinde endostatinin matriks metalloproteinaz -2 üzerine gösterdiği etkinin araştırılması
The investigation of the effect of endostatin on matrix metalloproteinase-2 in colon and rectum cancers
ZAHİDE ÇAVDAR
