Geri Dön

HSP90 inhibitörü PU-H71'in ve radyoterapi ile kombine uygulamasının metastatik meme kanseri üzerine etkisinin araştırılması

Effects of HSP90 inhibitor PU-H71 in combination with radiotherapy on metastatic breast carcinoma

PDF İndir

  1. Tez No: 435579
  2. Yazar: ŞULE KALE
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NURAY ERİN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: PU-H71, radyoterapi, HSP90, meme kanseri, metastaz, Meme neoplazmları, Neoplazm metastazları, Neoplazmlar, Sıcaklık şoku proteinleri, PU-H71, radiation therapy, HSP90, breast cancer, metastasis, Breast neoplasms, Neoplasm metastasis, Neoplasms, Radiotherapy, Heat shock proteins
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: HSP90 (Isı Şok Proteini 90) birçok hücresel proteinin stabilizasyonunu sağlamaktadır. Stresli durumlarda ekspresyonu artan HSP90 hücresel proteinleri degredasyondan korur. HSP90'nın ekspresyon profili normal ve malign hücrelerde farklılık göstermektedir. Kanserlerde HSP90 ekspresyonunun artışı kötü prognoz ve tedaviye dirençle ilişkilendirilmektedir. HSP90 inhibitörleri radyoterapiye duyarlaştırıcı etkileri ile birlikte kanser tedavisinde umut vadetmektedir. HSP90 inhibitörü PU-H71'in tek başına ve radyoterapi (RT) ile kombine kullanımın metastatik meme kanserindeki etkileri bilinmemektedir. Yöntem: Fare metastatik meme kanseri (4T1) hücre hattı ve onun beyine (4TBM), karaciğere (4TLM) ve kalbe (4THM) metastaz yapan alt tipleri ile metastatik olmayan meme kanseri (67NR) hücrelerinde PU-H71'in proliferasyona olan etkisi WST-1 ile değerlendirildi. PU-H71'in kanser hücrelerinin RT'ye duyarlılığına etkisi koloni oluşturma deneyi ile belirlendi. Hücre hatları ve ex vivo kültürler ile miks lökosit kültürlerinde HSP90 inhibitörü ve RT sonrasında HSP90'nın hedef proteinlerindeki değişimler ile anjiogenik ve inflamatuar mediatörlerin düzeylerine etkisi belirlendi. 4TBM hücreleri enjekte edilen Balb-c cinsi farelerde PU-H71'in tek başına ve RT ile kombine uygulamasının tümör büyümesine ve akciğer metastazlarına etkisi araştırıldı. Bulgular: HPS90 inhibitörü PU-H71 ve 17-AAG metastatik ve metastatik olmayan meme kanseri hücrelerinde büyümeyi güçlü bir şekilde inhibe etti ve RT'nin terapötik etkilerini arttırdı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi ex vivo kültürlerde IL-6 düzeylerini, in vitro koşullarda ise SDF-1, MIP-2 ve VEGF düzeylerini arttırdı. PU-H71 tek başına ERK1/2, p38 ve Akt aktivasyonunu inhibe etti ve HSP90'nın hedef proteinleri N-kadherin ve HER2 ekspresyonunu azalttı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azalttı. Ayrıca PU-H71 ve RT miks lökosit kültürlerinde IL-17, TNF-α, IL-10 ve IFN-γ düzeylerini arttırdı. Sonuç: Bu sonuçlar PU-H71 ve RT kombine kullanımının ortotopik metastatik meme kanseri modelinde tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azaltabileceğini gösteren ilk çalışmadır.

Özet (Çeviri)

Objective: Heat shock protein 90 (HSP90) which is induced by cell stress, stabilizes many cellular proteins and protects them from degradation. HSP90 has distinct expression profiles in normal and malignant cells. Increased expression of HSP90 in carcinomas is closely associated with a poor prognosis and resistance to therapy. HSP90 inhibitors are promising drugs for cancer treatment which are considered as new radiosensitizing agents. The effects of PU-H71, on metastatic breast carcinoma alone and in combination with radiotherapy (RT) are not known. Method: Effect of PU-H71 in mouse metastatic breast carcinoma cells (4T1) and its brain (4TBM), liver (4TLM), heart (4THM) metastatic subsets as well as non-metastatic 67NR cells were determined using WST-1 cell proliferation assay. Changes in radiation sensitivity were determined by clonogenic assays. Changes in client proteins as well as levels of angiogenic and inflammatory mediators following treatments with HSP90 inhibitor and RT were determined in cell lines, ex-vivo cultures and mixed leukocyte cultures. Effect of PU-H71 and RT were investigated on tumor growth and lung metastasis of 4TBM cells injected orthotopic in balb-c mice. Results: HSP90 inhibitors, 17-AAG and PU-H71 potently inhibited growth of metastatic and non-metastatic breast carcinoma cells and increased therapeutic effects of RT. IL-6 levels increased under ex vivo conditions following PU-H71 and radiation co-treatment. On the other hand co-treatment increased the levels of SDF-1, MIP-2 and VEGF only under in vitro conditions. PU-H71 alone inhibited ERK1/2, p38, Akt activation and reduced HSP90's client proteins, N-cadherin and HER2. PU-H71 and RT in combination reduced tumor growth and lung metastasis. PU-H71 and RT increased levels of IL-17, TNF-α, IL-10 and IFN-γ in mixed leukocyte cultures. Conclusion: These results demonstrate for the first time that PU-H71 and RT in combination may reduce tumor growth and lung metastasis especially in orthotopic highly metastatic breast carcinoma model.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    446390

    Kanser tedavisi için yeni nesil Hsp90 inhibitörlerinin tasarlanması ve moleküler seviyede antikanser özelliklerinin incelenmesi

    Desing of new generation Hsp90 inhibitors for cancer treatment and investigation of their anticancer properties at molecular level

    AYKUT ÖZGÜR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaGaziosmanpaşa Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSA GÖKÇE

    PROF. DR. YUSUF TUTAR

  2. Tez No

    502836

    Mesane kanser hücrelerinde hsp90 inhibitörlerinin histon metilasyonu üzerine etkisi

    The effect of hsp90 inhibitors on histone methylation in bladder cancer

    NURAN ÇOBAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    GenetikAfyon Kocatepe Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NURAY VAROL

  3. Tez No

    661402

    Akut ve kronik kaşıntı yolağında ısı şok proteini 90 (HSP90)'ın etkinliğinin incelenmesi

    Investigation of heat shock protein 90 (HSP90) efficacy in the acute and chronic itching pathway

    ZEYNEP GİZEM TODURGA SEVEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİBEL ÖZYAZGAN

  4. Tez No

    339712

    NOS inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda melatoninin kan basıncı, ADMA, Rho kinaz, NADPH oksidaz, Hsp90, kaveolin-1 düzeyleri ve vasküler cevaplara etkileri

    Effects of melatonin on blood pressure, serum level of ADMA, NADPH oxidase, Rho kinase, Hsp90, caveolin-1 levels and vascular response in NOS inhibition and salt induced hypertension

    FEYZİ ALPER AYTURAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Eczacılık ve FarmakolojiFırat Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ENGİN ŞAHNA

  5. Tez No

    351389

    Nitrik oksit sentaz inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda rosuvastatin ve amlodipinin kan basıncı, asimetrik dimetil arginin, ısı şok proteini 90, kaveolin-1 düzeyleri ve fenilefrin, asetilkolin ve anjiotensin II katılımını içeren vaskuler cevaplara etkileri

    Effects of rosuvastatin and amlodipine on blood pressure, serum levels of adma, hsp 90, caveolin-1 and vascular responsiveness including by phenylephrine, acetylcholine and angiotensin II in hypertension induced by nos inhibition and high salt diet

    ELİF ONAT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Eczacılık ve FarmakolojiFırat Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ENGİN ŞAHNA

Geri Dön