Survival signals induced by cholesterol oxidation by-products in atherosclerosis
Kolesterol oksidasyon ürünlerinin aterosklerozda indüklediği sağkalım sinyalleri
- Tez No: 420258
- Danışmanlar: PROF. DR. SELMA HÜVEYDA BAŞAĞA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Biyomühendislik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Bioengineering, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Kolesterol-LDL, Serbest radikaller, Teşhis teknikleri-kardiyovasküler, Cholesterol-LDL, Free radicals, Diagnostic techniques-cardiovascular
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dünyada ve özellikle gelişmiş ülkelerde damar sertliği (ateroskleroz) ölüm ve sakat kalmanın en yaygın sebebidir. 27-karbon ihtiva eden oksisteroller, kolesterolün oksidize türevleridir ve oksisterollerin aterojenik potansiyelleri; tetikledikleri apoptoz, vasküler düz kas hücre proliferasyonu ve monosit göçü ile ilgilidir. Elde edilen ön bulgulara göre, oksisteroller apoptotik sinyallerin yanında aynı zamanda anti-apoptotik sinyalleri de düzenlerler; ancak konuyla ilgili yeterince detaylı araĢtırma bulunmamaktadır. Bu nedenle, araĢtırmamızda, insan kanında en çok rastlanan oksisterol olan 27- hidroksikolesterol (27-OH), tarafından tetiklenen sağkalım mekanizmasının moleküler seviyede açıklanması hedeflenmiştir. DüĢük dozda (10 uM) 27-OH uygulanan U937 monosit hücrelerinde , konfokal mikroskopu ile hücreiçi ROS seviyesinde gözlenen hızlı ancak geçici yükselme hem MEK-ERK hem de PI3K-Akt fosforilasyonunu 6. ve 24. saatler arasında artırmıştır, buna paralel olarak apoptotik ölümü ertelemede önemli rolü olan Bad fosforilasyonu tespit edilmiştir. Buna karşılık, Erk ve Akt ye özgü susturucuların uygulanması ROS üretiminin artığına neden olmuş ve ERK/Akt ekseninin süregelen ROS üretiminin baskılanmasından sorumlu olduğunu göstermiştir. Antioksidan Nrf2 defansının ve hedef genleri olan HO-1 ve NQO-1 nin bahsi geçen erken saatlerdeki sağkalım sinyalinde yeraldığı gösterilmiştir. Elde edilen bulgularda, Nrf2 nin konfokal mikroskopu ile analiz edilen 27-OH tarafından indüklenen oksidatif dengesizliği gidermekle sorumlu olduğu gösterilmiĢtir. Elde edilen sonuçlar, oksisterollerin düşük dozda hücre sağkalımını desteklemekte olduğunu ve ateroskleroz gibi enflamasyon güdümlü kronik hastalıkların patojenezine etki ettiğini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Atherosclerosis is the most prevalent cause of morbidity and mortality developed countries. Oxysterols are a family of 27-carbon molecules originated from cholesterol oxidation and the atherogenic potential of oxysterols is linked to their ability to induce apoptosis, vascular smooth muscle cell proliferation and monocyte migration. Apparently, these compounds are able to modulate not only pro-apoptotic but also antiapoptotic signals in targeted cells; however, their anti-apoptotic effect has not been investigated in depth. Hence, we aimed to elucidate the molecular mechanisms underlying the survival signaling elicited by 27-hydroxycholesterol (27-OH) which is the most represented oxysterol in human blood. Using human promonocytic cells (U937) challenged with a relatively low (10 uM) concentration of 27-OH, a marked while transient increase of intracellular ROS level that enhanced both MEK-ERK and PI3K-Akt phosphorylation was observed between 6 and 24 hours, paralleled by Bad phosphorylation, resulting to be a crucial event in delaying apoptotic death. In turn, the knock down of ERK and Akt by means of selective inhibitors, increased ROS production at 12 h showing that ERK/Akt axis was responsible of a sustained quenching of ROS production. Involvement of antioxidant Nrf2 and its target genes, HO-1 and NQO-1 in this early survival response were shown. It thus appears that Nrf2 is responsible for the quenching of the oxidative imbalance exerted in 27-OH challenged cells that analyzed by confocal microscopy. The data obtained highlight oxysterols' ability to promote cell survival that might contribute to the pathogenesis of inflammation-driven chronic diseases such as atherosclerosis.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalarında serum soluble CTLA4 ve CD28 düzeyleri ile CTLA4 ve CD28 gen polimorfizmleri arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of the relationship between CTLA4 and CD28 gene polymorphism frequency and serum levels inalzheimer's patients
BEKİR MEHMET KELLECİ
Doktora
Türkçe
2020
Tıbbi BiyolojiKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiBiyomühendislik ve Bilimleri Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. RAMAZAN GÜNEŞAÇAR
- The role of lipid induced integrated stress response in metaflammation and atherosclerosis
Entegre stres tepkisinin metaflamasyon ve atherosklerozdaki rolü
UMUT İNCİ ONAT
Doktora
İngilizce
2019
Moleküler Tıpİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY
- B cell deficiency and anaemia caused by mutations in the murine atp11c gene
Fare atp11c genindeki mutasyonların neden olduğu b hücre eksikliği ve anemi
MEHMET YABAŞ
Doktora
İngilizce
2014
Allerji ve İmmünolojiThe Australıan Natıonal Unıversıtyİmmünoloji Ana Bilim Dalı
DR. ANSELM ENDERS
PROF. DR. CHRISTOPHER C. GOODNOW
- The impact of metabolic reprogramming in helicobacter-activated B cell survival, differentiation, and proliferation
Metabolik yeniden programlamanın helikobakter ile aktive edilmiş B hücrelerinin canlılığına, farklılaşmasına ve çoğalmasına etkisi
BAHAR DENİZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
- Immunomodulatory effects of novel immune costimulator SA-4-1BBL in NNK-induced lung cancer preclinical model
İmmün kostimülatör SA-4-1BBL'nin NNK ile indüklenmiş akciğer kanseri preklinik modelindeki immünomodülatör etkileri
AYŞE ECE GÜLEN
Doktora
İngilizce
2024
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANDE CANPINAR