Yeni anti-inflamatuar ilaçların tasarımına yönelik, COX-1/COX-2 selektif ve COX-2/5-LOX dual inhibitörlerinin hesaplamalı yöntemlerle incelenmesi
Computational investigation of selective COX-1/COX-2 selective ve COX-2/5-LOX dual inhibitors for designing new anti-inflammatory drugs
- Tez No: 405393
- Danışmanlar: PROF. DR. ANATOLİ DİMOGLO
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Kimya, Eczacılık ve Farmakoloji, Biochemistry, Chemistry, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Bilgisayar destekli tasarım, Enzim inhibitörleri, Enzimler, Fizikokimya, Kuantum kimyası, Yoğunluk fonksiyonu teorisi, İlaçlar, Computer aided design, Enzyme inhibitors, Enzymes, Physical chemistry, Quantum chemistry, Density function theory, Drugs
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Siklooksijenaz-2/5-lipoksijenaz (COX-2/5-LOX) dual inhibisyonu ve COX-2 selektif inhibisyonu üzerine etki eden yapısal ve elektronik faktörler; sinir ağları ile birleştirilmiş elektronik-topolojik metot (ETM-NN), moleküler kenetlenme ve yoğunluk fonksiyoneli teorisi (DFT) ile incelenmiştir. COX-1/COX-2 inhibitör modellemelerini içeren ilk bölümde, farklı moleküler yapıya sahip 209 bileşik COX-2 inhibisyon selektivitelerine göre sınıflandırılmıştır. İkinci bölümde ise COX-2/5-LOX dual inhibitörlerini içeren 160 bileşik, dual inhibisyon aktivitelerine göre gruplara ayrılmıştır. Literatüre dayalı olarak oluşturulan bu steroidal olmayan anti-inflamatuar (NSAİ) bileşik serileri için, üç aşamalı bir çalışma planı yürütülmüştür. İlk aşamada, ETM ile bileşiklerin yapısındaki farmakofor ve anti-farmakoforlar tespit edilmiş ve ETM-NN yaklaşımına dayalı olarak aktivite tahmin modelleri geliştirilmiştir. İkinci aşamada, moleküler kenetlenme yöntemiyle inhibitörlerin enzimlere bağlanma afiniteleri ve konformasyonları elde edilmiş; bağlanmada etkili olan kovalent olmayan etkileşimler incelenmiştir. Son aşamada, bu etkileşimler Sınır Moleküler Orbital (FMO) analizleriyle elektron yoğunluğu dağılımı üzerinden ve Doğal Bağ Orbital (NBO) analizleriyle stabilizasyon enerjileri üzerinden tartışılmıştır. ETM-NN yaklaşımının uygulanması sonucunda, ilk bölümde incelenen bileşiklerin COX-2 selektivitesini %95; ikinci bölümdeki bileşiklerin COX-2/5-LOX dual inhibisyon aktivitesini ise %93 doğrulukla tespit eden iki prognoz sistemi geliştirilmiştir. Bu sistemlere dayalı olarak, 15 yeni hedef molekül tasarlanmıştır. Enzim-inhibitör bağlanma karakteristikleri, moleküler kenetlenme ve DFT yöntemleriyle elde edilen enerji parametreleri ve moleküler etkileşimler üzerinden incelenmiştir. Geliştirilen prognoz sistemleri, farklı moleküler yapıya sahip çok sayıda potansiyel COX-1,-2/5-LOX inhibitörlerinin hem sentez öncesi tarama, hem de in silico tasarım çalışmalarında başarılı bir şekilde kullanılabilir.
Özet (Çeviri)
Structural and electronic factors influencing dual inhibition of cyclooxygenase-2/5-lipoxygenase (COX-2/5-LOX) and selective inhibition of COX-2 were investigated by using electronic-topological method combined with neural networks (ETM-NN), molecular docking and density functional theory (DFT). In the first part including COX-1/COX-2 inhibitory modelings, structurally diverse set of 209 compounds were classified in accordance with their selectivity for COX-2 inhibition. In the second part, 160 compounds including COX-2/5-LOX dual inhibitors were divided into groups according to their dual inhibitory activity. A three-stage plan of work was carried out for the series of these nonsteroidal anti-inflammatory (NSAİ) compounds formed based on the literature. In the first step, pharmacophores and anti-pharmacophores have been determined with the ETM and activity prediction models have been developed with the ETM-NN approach. In the second step, inhibitory binding conformations and affinities to enzymes were obtained and non-covalent interactions which affect binding were investigated with the molecular docking method. Finally, these interactions were discussed with the Frontier Molecular Orbital (FMO) analysis of the electron density distribution and Natural Bond Orbital (NBO) analysis through the stabilization energies. Two activity prediction systems were developed as the result of the ETM-NN study recognizing COX-2 selectivity of compounds in the first part with 95% accuracy and COX-2/5-LOX dual inhibition activity of compounds in the second part with 93% accuracy. 15 new compounds were designed based on the developed prediction systems. Characteristics of the enzyme-inhibitor binding were investigated over the energy parameters and molecular interactions obtained with the molecular docking and DFT. Thus, these systems can be successfully used for carrying out both in silico design of potent COX-1,-2/5-LOX inhibitors and screening of large number of compounds with diverse molecular skeletons before chemical synthesis.
Benzer Tezler
- Göze uygulanmak üzere ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımı hakkında çalışmalar
Studies on the design of drug delivery systems for ophthalmic application
BURCU ÜNER
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
DR. ÖĞR. ÜYESİ SAMET ÖZDEMİR
- Metiltiyazol türevlerinin antikanser ve antiinflamatuvar aktivitelerinin değerlendirilmesi
The evaluation of anticancer and antiinflammatory effects of methylthiazole derivatives
DİLEK ERDAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyokimyaAnadolu ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİDE EDİP TEMEL
- Mikrozomal prostaglandin E sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörlerinin yapı tabanlı sanal tarama ile tespiti ve in vitro olarak incelenmesi
Detection of microsomal prostaglandin E syntase-1 (mPGES-1) inhibitors by structural based virtual screening and investigation as in vitro
ZEYNEP YAĞMUR BABAOĞLU
- Bazı 2-hidrazinotiyazol türevlerinin biyokimyasal etki mekanizmalarının araştırılması
Investigation of biochemical action mechanisms of some 2-hydrazinothiazole derivatives
ZENNURE ŞEVVAL ÇİYANCI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyokimyaAnadolu ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLŞEN AKALIN ÇİFTÇİ
- Bazı antienflamatuar ilaçların ve retinoik asitin Cu(II), Zn(II), Pt(II) ve Pd(II) metal komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve DNA'ya bağlanabilme özelliklerinin incelenmesi
Synthesis, characterization, and DNA binding properties of Cu(II), Zn(II), Pt(II) and Pd(II) metal complexes of some anti-inflammatory drugs and retinoic acid
HARUN MUSLU
Doktora
Türkçe
2017
KimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL GÖLCÜ