Geri Dön

Managing complexity of cellular systems theoretical tools for dynamic modeling of metabolic reaction networks

Başlık çevirisi mevcut değil.

PDF İndir

  1. Tez No: 400766
  2. Yazar: İLKEM EMRAH NİKEREL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. J. J. HEIJNEN, DR. P. J. T. VERHEIJEN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2009
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Technısche Unıversıteıt Delft (delft Unıversıty Of Technology)
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

H ucresel sistemlerin i sleyi sine dair bilgilerimizi ilerletme giri siminde bulunan bu tez, bu sistemlerin dinamik modellenmesi uzerine yeni bilgiler sunmay ama cl yor. Bu alanda, t um h ucreden elde edilmi s canl i ci (in vivo) deneysel verileri kullanarak, kinetik model i cin parametre hesab ve parametrelerin belirlenebilirli gi analizi konular na odaklan ld . Giri s niteli gindeki 1. K s mda, dinamik modellerin g un um uzdeki durumunu ve sorunlar n s ralad k. Linlog kineti ginin ozelliklerini ve muhtemel uygulamalar n g ozden ge cirdi gimiz 2. K s mda da, bu kinetik denkleme odaklan p, linlog kineti ginin ak ll ca sonu clar sundu gu ce sitli deneysel senaryolar ( or: dinamik etki deneyleri, sessiz mutasyonlar n a c ga c kar lmas ) inceledik. Litarat urde varolan y ontemlere g ore daha geli smi s parametre hesab prosed ur um uz u anlatt g m z 3. K s mda, onerdi gimiz linlog parametre hesab cer cevesini tan tt k. Parametre hesab n n nas l bir lineer regresyon problemine d on u st ur ulebilece gini tan mlad k. Onerdi gimiz metodolojiyi in silico bir a g uzerinden orneklendirirken, Monte Carlo sim ulasyonlar bazl parametre belirlenebilirli gi analizimizi tan tt k ve kimi parametrelerin belirlenemeyece gi sonucuna vard k. Bu sorunu c ozmek i cin, ilave kararl durum enzim etki deneyleri onerdik. Parametre belirleme problemini masaya yat rd ktan ve kararl durum enzim etki tabanl deney tasar m n onerdikten sonra, 4. K s mda, parametre belirlenebilirli gi sorununa c oz um olarak, model k u c ultmeye odakland k. Her metaboliti, d ong u zaman na (turnover) g ore s ralad g m z zaman ol ce gi analizine dayanan model k u c ultmesinde linlog kineti gini kullanman n fazladan bir avantaj oldu gunu g osterdik. Bu kinetik formatta parametreler lineer oldu gundan, model k u c ult ul urken ortaya c kan cebirsel denklemlerin h zl metabolitler i cin a c k sonucu oldu gunu g osterdik. Bu ozelli gi kullanarak y g n reaksiyonlar n kinetik ifadeleri i cin sadece yava s metabolitler cinsinden denklemler elde edilebilece gini g osterdik. Son olarak da bu K s mda, tasar m matrisini 211 212 kullanarak parametreler aras nda muhtemel korelasyonu bulabilmek i cin veriye dayal bir metod tan mlad k. Linlog kineti ginin, bir kararl durum etraf nda normalize edildi ginde, o kararl durum etraf nda ge cerli oldu gu bilinciyle, 5. K s mda, linlog kineti gin form ulasyonunu metabolitlerin ve h z denkleminin kararl olmas gerekmeyen bir \karakteristik durum" a g ore normalize edilecek sekilde genelledik. Bu k s mda, dinamik ve kararl durum etki deneyleri i cin onceden onerdi gimiz parametre hesab denklemlerini yeni form ulasyon i cin g ozden ge cirdik. Bu form ulasyonun bir avantaj da, sadece kararl duruma etki edebilme s n rlamas n kald rarak, linlog kineti gini farkl etki stratejilerinden gelen verilerinin analizi i cin kullanabilmenin yolunu a cmas d r. Parametre hesab ve model k u c ultmedeki teorik zemini kurduktan ve genel bir format edindikten sonra, s radaki u c k s mda, bu teorik gere clerin dinamik modellerin kurulumunda uygulan lmas na odaklan ld . Bunun i cin u c farkl ornek se cildi: sinyal aktar m yolak i cin in silico bir model, anaerobik Saccharomyces cerevisiae glikolizi i cin in vivo bir model ve Penicillium chrysogenumda merkezi metabolizmay b uy ume, uretim ve depolama yolaklar na ba glayan metabolic reaksiyon a glar i cin in vivo geni s ol cekli model. 6. K s m, bile senlerin denge denklemleriyle yo gun olarak etkile simde oldugu TOR sinyal aktar m yolak i cin kurulan modeli betimliyor. Sistem ger cek olmas na kar s n, kullan lan veriler onceden yay nlanm s bir modelden al nd . 7. K s m, anaerobik ko sullarda b uy ut ulm u s maya h ucrelerinde glikolizi betimleyen in vivo verilerle modelin kurulmas n betimliyor. Son olarak da 8. K s m, karbon limitinde b uy ut ulen Penicillium chrysogenum h ucrelerine verilen fazladan glikozun etkisini sim ule eden geni s ol cekli modelin kurulmas n betimliyor. Genel olarak bu tez, ozellikle metabolik reaksiyon a glar i cin dinamik modellerin kurulmas konusunda yeni bir bak s a c s sunuyor.

Özet (Çeviri)

In an attempt to improve our current understanding on how the cellular systems function, this thesis aims to provide new insights on dynamic modeling for such systems. Within this area, we focused on the parameter estimation and parameter identi ability analysis for a kinetic model and experimental data from in vivo kinetic experiments using whole cells. In the introductory Chapter 1 we listed the current state-of-art and the challenges in dynamic modeling, and we began with a proper kinetic format in Chapter 2, where we reviewed the properties and a number of potential applications of linlog kinetics. We presented alternative experimental scenarios (e.g. dynamic perturbation experiments, unraveling silent mutations) where using linlog kinetics provides elegant solutions. In Chapter 3, we presented our proposed linlog parameter estimation framework, where we described our improved parameter estimation procedure compared to traditional parameter estimation schemes, using data obtained from dynamic and steady state perturbations. We described how the parameter estimation problem can be formulated as a linear regression problem. Examplifying the proposed methodology on an in silico network, we presented further our parameter identi ability analysis based on Monte Carlo simulations, and concluded that some parameters could not be identi ed. To resolve this, additional experiments as steady state enzyme perturbations are proposed. Having posed the parameter identi ability problem and proposed an experimental design based on steady state perturbation, in Chapter 4, we focused on model reduction as a solution to the parameter identi ability problem. The reduction is based on time scale analysis, where we ranked each pool according to their turn-over time and classi ed them. Using linlog kinetics to represent the rates has an additional advantage in model reduction, i.e. since the parameters are linear, the degenerate system of equa- tions yield explicit solution for fast metabolites as function of slow metabolites, which further allows to obtain expressions for the lumped rates in terms of the slow metabolites only. Lastly in this chapter a data-driven method to detect the correlations among parameters by making use of the design matrix was described. Noting that linlog kinetics when normalized with respect to a steady state is valid around that steady reference state, in Chapter 5 we generalized the formulation of linlog kinetics in such a way to formulate the rate and the metabolites relative to a \characteristic state", which does not have to be a steady state. In this chapter, we revised the parameter estimation schemes from dynamic and steady state perturbation data. Such a formulation would remove the restriction to perturb only a steady state, and as such linlog kinetics can be used to analyze steady state and dynamic perturbation data from alternative perturbation strategies. Having established theoretical ground on parameter estimation, model reduction and obtaining generalized format, the next three chapters are focused on application of these tools in contruction of dynamic models. For this, three cases are chosen: an in silico model for signal transduction networks, an in vivo glycolysis model for anaerobic Saccharomyces cerevisiae and an in vivo large scale model for metabolic reaction networks that couples the central metabolism to growth, product formation and storage pathways in Penicillium chrysogenum. Chapter 6 describes the model constructed for the TOR signaling pathway where the components are heavily interacting via equilibrium relations. While the system is real, the data used was a generated data using a previously publised model. Chapter 7 describes the contruction of a model describing glycolysis in anaerobically cultivated yeast based on in vivo data, and lastly Chapter 8 describes the construction of a large scale model for aerobically cultivated culture of Penicillium chrysogenum, simulating the e ect of glucose perturbation to a carbon limited culture. Overall, this thesis presents new insights in building dynamic models especially for metabolic reaction networks.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    947596

    AI-enhanced dynamic preemptive resource allocation in next generation cellular networks

    Yeni nesil hücresel ağlarda yapay zeka destekli dinamik öncelikli kaynak tahsisi

    EGE ENGİN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HAKAN ALİ ÇIRPAN

  2. Tez No

    66402

    İmalat stratejileri ve imalat teknolojisi seçiminde uzman sistem yaklaşımı

    Manufacturing strategies and an expert system approach to selecting manufacturing technology

    İBRAHİM ÇİL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. RAMAZAN EVREN

  3. Tez No

    971319

    Edge server selection with round-robin-based taskprocessing in a 6G multiserver mobile edge computing system

    Çok sunuculu 6g mobil uç hesaplama sistemlerinde round-robın temelli görev işleme ve uç sunucu seçimi

    KAHLAN FAIQ HASAN HASAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı

    Assist. Prof. Dr. MEHMET AKİF YAZICI

  4. Tez No

    1016020

    Development of immunoaffinity enrichment techniques for measurement of gfap protein in serum by id-lc-ms/ms method

    Serumda gfap proteininin ıd-lc-ms/ms yöntemi ile ölçümü için immünoafinite zenginleştirme tekniklerinin geliştirilmesi

    SELİN YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. MERVE ÖZTUĞ KILINÇ

  5. Tez No

    705511

    HPV pozitif bireylerde miR-519d, HPV16-miR-H1 ve DVL-1 ifadelerinin RT-PCR ile araştırılması

    Investigation of miR-519d, HPV16-miR-H1 and DVL-1 expressions in HPV positive individuals by RT-PCR

    ASLIHAN ESRA BİLDİRİCİ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Tıbbi BiyolojiSivas Cumhuriyet Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NİLGÜN ÇEKİN

Geri Dön