Identification of putative protein kinase inhibitors acting on liver cancer cells
Potansiyel protein kinaz inhibitörlerinin karaciğer kanserine karşı ilaç adayı olarak tanımlanması
- Tez No: 313517
- Danışmanlar: DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatosellüler karsinom (HSK), heterojen, çok aşamalı, yavaş gelişen bir hastalık olup, kemoterapiye dirençli yapısı ve sıklıkla geç teşhis edilmesi nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlıdır. Dünya Sağlık Örgütü'nün raporlarına göre HSK önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Her yıl, dünya genelinde 748,000 yeni kanser vakası ve 696,000 ölüm sadece karaciğer kanserine bağlı olarak gelişmektedir. Çoklu-tirozin kinaz inhibitörü olan Sorafenib, ileri seviyede HSK için hala FDA onayı olan tek ilaçtır. Bu nedenlerle, karaciğer kanser gelişiminin altında yatan moleküler mekanizmaları hedef alan, yeni ilaç adaylarının tespit edilmesine acil olarak gereksinim vardır.Bu doktora tez çalışmasında, sentetik pürin ve pürin nükleozid analogları ile aminomerkaptotriazol ve triazolotiyadiazin türevleri, karaciğer kanseri üzerindeki sitotoksik etkileri ve hareket mekanizmaları açısından değerlendirilmiştir. Bu yeni moleküller, potansiyel kinaz inhibisyon aktiviteleri nedeniyle seçilmişlerdir. Hücre sinyal yolaklarında yer alan protein kinazlar, hedef-odaklı ilaç keşfinde temel enzimler olup, yeni keşfedilecek potansiyel kinaz inhibitörleri, HSK tedavisinde umut veren ilaç adaylarıdır.Öncelikle, yeni sentezlenen küçük-moleküllerin sitotoksik etkileri, sülforadamin B (SRB) yöntemi kullanılarak meme, kolon ve karaciğer kanseri hücrelerinde incelenmiştir. Aktif olduğu tespit edilen moleküller, daha sonra HSK hücre hatlarına karşı değerlendirilmiştir. Farklı kanser hücre hatlarında, farklı IC50 değerlerine ulaşılması ve kanser hücrelerinde sinyalizasyonun hücre hattına özgü, ayırt edici özelikler taşıdığının bilinmesi, bu küçük-moleküllerin sinyal yolaklarına müdahale ettiklerini düşündürmüştür. Potansiyel protein kinaz inhibitörlerinin moleküler mekanizmalarını tanımlayacak ileri analizler öngörülmüştür.Bu doktora tez çalışması kapsamında, yeni sentezlenen 228 adet potansiyel protein kinaz inhibitöründen 3 küçük-molekül, düşük dozlarda gösterdikleri sitotoksik etki ve dikkate değer kinaz inhibisyon potansiyelleri ile kuvvetli ilaç adayları olarak saptanmıştır. Nükleozid analoglarından AUM32 ve AUM42, karaciğer kanserinde erken-yaşlanmaya yol açan terapötik ajan olarak gösterilmişlerdir. Her iki ilaç adayının da yaşlanmanın tetiklediği hücre ölümüne yol açtığı, hatta AUM42 molekülünün, p15(INK4b) artışına bağlı olarak düşen fosforile-Rb üzerinden etki ettiği ortaya konmuşturSentetik 1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin türevi, ClAT-TM, bir diğer etkin, potansiyel protein kinaz inhibitörüdür. Karaciğer kanser hücreleri, ClAT-TM varlığında, yapısal bozulmaların yanında büyümede de gerileme göstermiştir. Yuvarlaklaşarak şişen ve nihayetinde kültür ortamından kopan hücreler, apoptoza girmeden önce hücre döngüsünün G2/M aşamasında tutulma yaşamaktadırlar. Üstelik ROS (reaktif oksijen türleri) birikmesi ve JNK sinyal yolağının aktif hale geçmesi, ClAT-TM molekülünün etki mekanizmasıyla ilişkilendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) as a, heterogeneous, multi-step, slow-progressing disease, has very limited treatment options due to its chemoresistant nature and late diagnosis. According to World Health Organization (WHO) reports HCC is a major public health problem. Each year, 748,000 new cases appear and 696,000 people lose their lives, all due to liver cancer alone. Sorafenib, the multi-tyrosine kinase inhibitor, is still the only (Food and Drug Administration) FDA-approved drug available for treatment. Therefore, there is an urgent need for novel, target-specific drugs based on the underlying molecular mechanisms of liver carcinogenesis.In this Ph.D. dissertation, synthetic purine, purine nucleoside analogs, aminotriazole and thiadiazine derivatives were evaluated for their cytotoxic activities and mechanisms of action against liver cancer. These novel molecules were selected because of their potential kinase inhibitory activity. Protein kinases, involved in signaling pathways, are the main enzymes of target-specific drug discovery; therefore, discovery of novel, putative protein kinase inhibitors as drug candidates can be promising for the treatment of primary liver cancer.Initially, sulforhodamine B (SRB) assay was used to screen the novel small-molecules for their cytotoxic activities against breast, colon and liver cancer cell lines. Active molecules, then, were further exploited on a panel of HCC cell lines. The differential IC50 (half-maximal inhibitory concentration) values obtained, might indicate that these small-molecules interfere with cell signaling; since, these cell lines have individual characteristics of cell signaling activities. Further investigations are envisaged for the identification of the molecular mechanisms that these putative kinase inhibitors are involved in.Among the 228 newly synthesized putative kinase inhibitors, 3 small-molecules were identified as promising anti-cancer agents against liver cancer with druggable cytotoxic activities and remarkable kinase inhibition potentials.The purine analogue, AUM32, and the purine nucleoside analogue, AUM42, were revealed as pro-senescence therapeutic agents in liver cancer. Both drug candidates were shown to initiate senescence-induced cell death and the underlying mechanism was confirmed for AUM42 as the induction of p15(INK4b) and the correlated decrease in Rb phosphorylation.Synthetic 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivative, ClAT-TM, is the other effective small-molecule with kinase inhibition potential. Upon ClAT-TM treatment, liver cancer cells experience a growth inhibition accompanying with dramatic morphological changes. Rounded, swollen and eventually detached cells were shown to be arrested in the G2/M stage of the cell cycle and eventually undergo apoptosis. Moreover, ROS (reactive oxygen species) accumulation and the activation of JNK signaling pathway were found as associated with the mechanism of action ClAT-TM cytotoxicity.
Benzer Tezler
- Ankara botanik parkındaki bazı bitkilerin polenlerinin morfolojik çalışması
Morphological study of the pollen grains of some plants in Ankara botanic Park
MELAHAT KURTULUŞ
- Çaldağı step florasında bulunan bazı familyalara ait bitkilerin polen morfolojilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
FATMA BOZDOĞAN
- Ankara Çaldağı step florasında bulunan bazı familyalara ait bitkilerin polen morfolojilerinin araştırılması
The investigation of some families of the plant's pollen moiphologies which are on Çaldağı step flora of Ankara
HADİ ÇAKIR
- Türkiye'deki konut sorununun çözümünde endüstrileşmiş yapım yöntemlerinin yeri ve hücre sistemi ile yapılan tasarımda değişebilirliğe yönelik bir çalışma
A Study on the importance of the industrialized building methods in handling the housing problem in Turkey and the changeability in the box-unit design
NEJDET TANATMIŞ
- Glaphyrinae altfamillyasına bağlı bazı türlerin teşhisinde dış morfolojik karakterlerin kullanılması üzerinde çalışmalar
The Research on the subfamilly of glaphyrinae and the usage of the external morphdosical characteristics for Identifying some of its species
B.VERDA AKA
