Dynamic analysis of sumo conjugation cascade by molecular modeling and simulations
Sumo konjugasyon basamaklarının moleküler modelleme ve siımulasyon ile incelenmesi
- Tez No: 232624
- Danışmanlar: PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Ubikuitin (Ub) ve Ubikuitin benzeri değiştiriciler (Ubds) proteinlerin translasyon sonrası değişimini (TSD) düzenlerler. TSD Ub/Ubd proteinlerinin belirli bir hedefe konjugasyonu sonucunda gerçekleşir. Hedef proteinlerin değiştirilmesi için, Ub/Ubds C-uçlarını hedef protein üzerinde bulunan katalitik lizine yönlendirirler. Konjugasyon mekanizması üç aşamada gerçekleşir. Bu aşamalarda sırasıyla Ubikuitin benzeri proteinleri aktifleştiren enzim (E1), Ubikuitin benzeri proteinlerin konjugasyonunu sağlayan enzim (E2) ve Ubikuitin benzeri proteinlerin ligazı (E3) görev yapar. SUMO-1, Ub/Ubd ailesine mensup bir proteindir ve hücrenin sinyal iletiminde, metabolik aktivitelerinde ve DNA kodunun transkripsiyonunda aktif görev alır. Dolayısıyla, SUMO-1'in çalışma mekanizmasında meydana gelebilecek bozukluklar Parkinson, Alzheimer veya kanser gibi hastalıkların oluşmasına yol açabilir. Bir proteinin sumolanması Ub/Ubd konjugasyonuyla benzer bir mekanizma sonucunda gerçekleşir. Ancak bazı özel durumlarda hedef proteinler E3 olmadan da sumolanabilir. Böyle durumlar için E3'n gerekliliği tartışmalıdır. Bu tezde, E3'ün ve de E2'nin hedef protein seçimindeki rolünü anlamak için Molekler Dinamik (MD) simülasyonları iki sistem için yapılmıştır: Ubc9(E2)-RanBP2(E3)-SUMO-1- RanGAP1(Target) ve Ubc9-SUMO-1-RanGAP1. Yapılan dinamik analizler, RanBP2'nin RanGAP1'in konformasyon uzayını sınırlandırdığını ortaya koymuştur. Bu sınırlandırmanın, RanGAP1'in üzerinde bulunan katalitik LKSE motifinin ve Ubc9'a bağlanma bölgesinin kataliz için daha uygun konformasyonları seçmesini kolaylaştırdığı düşünlmektedir. Aynı zamanda, RanBP2'nin SUMO-1 ve Ubc9'u daha küçük bir alana sıkıştırdığı gözlemlenmiştir. Bu sıkışmanın kataliz için gerekli mikrobölgenin oluşmasında etkili olduğu sanılmaktadır. Sıkıştırma sonucunda, Ubc9'un evrim sırasında korunmuş olan Asp33 amino asiti çevresindeki halkanın daha önce benzeri görlmemiş bir konformasyon aldığı görülmüştr. Bu konformasyonda, Asp33 kendini RanGAP1'e doğru yönlendirerek çevresindeki halkanın katlanmasını sağlamaktadır. Buna ek olarak Asp33'ün çevresindeki halkanın Ubc9'un ve de Ran-GAP'in katalitik bölgeleriyle korelasyonu vardır. RanBP2'nin olmadığı durumlarda bu bölge benzeri oynamalar göstermemiş, bunun yerine SUMO-1'in Gly68'inin kendini Ubc9'a doğru yönlendirdiği tespit edilmiştir. Gly68 de Asp33 gibi evrim sırasında korunmuş bir amino asittir. SUMO-1'in Gly68'inin Ubc9'a en çok yaklaştığı zamanlarda, Gly68 RanGAP'in katalitik bölgeleriyle ve de Ubc9'a bağlanma bölgeleriyle korelasyon göstermektredir. SUMO-1'in yaptığı bu hareketle, RanBP2 tarafından uygulanan sıkıştırma hareketini taklit ettiği sanılmaktadır. Bu bulgular, Ubc9'un Asp33'ünün ve de SUMO-1'in Gly68'inin fonksiyonel öneme sahip olabiliceğine işaret etmektedir. Tez çalışması süresince elde edilen bu sonuçlar RanBP2'nin Ubc9-SUMO-1-RanGAP1 sistemindeki katalitik bölgelerin konformasyon uzayını sınırlandırdığını ve de bu sistem üzerinde alosterik bir etkisi olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Ubiquitin (Ub) and ubiquitin like modifiers (Ubls) are proteins, which facilitate post-translational modification (PTM) of proteins. A PTM involves Ub/Ubl conjugation on to a specific target. In order to modify targets, Ub/Ubls are conjugating generally- their C-termini to the catalytic lysine residue of target. The mechanism of conjugation is a three step cascade, which is mediated by Ubiquitin-like protein activating enzyme (E1), Ubiquitin-like protein conjugating enzyme (E2) and Ubiquitin-like protein ligase (E3). SUMO-1 is an Ub/Ubl family member and it takes role in the signaling, metabolic and transcriptional regulation of the cell. Thus its malfunctioningresults in various diseases like Parkinson disease, Alzheimer disease or cancer. Sumoylation has the general mechanistic structure of Ub/Ubl conjugation. Nevertheless in sumoylation, E2 has also the ability to recognize the target. For some specific cases it can even conjugate SUMO-1 on to the target without the presence of an E3. Thus, for such cases, whether E3 is required for conjugation is controversial. In order to understand the role of the E3 and E2?s target specificity in sumoylation, Molecular Dynamics (MD) simulations are carried out for the systems of Ubc9(E2)-RanBP2(E3)-SUMO-1-RanGAP1(Target) and Ubc9-SUMO-1-RanGAP1. The dynamic analyses revealed that RanBP2 restricts the conformational space of the SUMO-1 and RanGAP1, which could ease the accessibility of the probable conformations of Ubc9 binding region and the catalytic LKSE motif of RanGAP1 for the catalysis. It is also observed that RanBP2 packs SUMO-1 and Ubc9 in a close geometry to constrain the microenvironment of the catalytic sites. With this packing, the loop around Asp33, which is a strictly conserved residue of Ubc9, access a unique conformational state, whereAsp33 bends itself towards RanGAP1. Interestingly, the loop around Asp33 displays correlations with the catalytic sites of both Ubc9 and RanGAP1, when it is in this conformational state. Without RanBP2, however, the loop looses this conformational state and SUMO-1 directs it?s Gly68, which is highly conserved too, towards Ubc9. As Gly68 of SUMO-1 anchors on to Ubc9, it also reflects correlations with the catalytic site and Ubc9 binding surface of RanGAP1. With this motion, the system adjusts itself to mimic the packing action imposed by RanBP2. This observation suggests a functional significance of Asp33 of Ubc9 and Gly68 of SUMO-1, which should be studied by further experiments. The present results in general suggest that RanBP2 may both restrict the conformational space of the catalytic sites and impose an allosteric effect on the system of Ubc9-SUMO-1-RanGAP1.
Benzer Tezler
- The dynamics underlying enhancement of E2 ligase activity by E3 ligases in sumoylation
Sumolanmada E2 ligaz aktivitesinin E3 ligazlar ile arttırılmasının belirleyici dinamikleri
MELDA TOZLUOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
Kimya MühendisliğiBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
- p60-katanin (katna1) gene promoter regulatıon by ELK1
p60-katanin (KATNA1) gen promotörünün ELK1 ile regülasyonu
DOLUNAY KELLE
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
- Elastik krank-biyel mekanizması titreşimlerin sonlu elemanlar yöntemiyle incelenmesi
Vibration analysis of cranck-connecting rod-slider mechanism by using finite element method
ERHAN DELİGÖZ
- Elektrik enerji iletim şebekelerinin optimal genişletme planlaması
Optimal expansion planning of power transmission networks
NAZİF HÜLAGÜ SOHTAOĞLU
Doktora
Türkçe
1994
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiPROF.DR. NESRİN TARKAN
- Akışkan yatak kurutma sisteminde hesaplamalı akış dinamiği analizleri
Computational fluid dynamics analysis for a fluidized bed dryer system
ALPER DOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiEnerji Bilimi ve Teknolojileri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SENEM ŞENTÜRK LÜLE