Involvement of serotonin in the development of cardiac remodeling
Kardiyak yeniden düzenlenimde serotoninin rolü
- Tez No: 225596
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLBERK UÇAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Eczacılık ve Farmakoloji, Kardiyoloji, Biochemistry, Pharmacy and Pharmacology, Cardiology
- Anahtar Kelimeler: Serotonin, Platelet, Fibroblast, Enflamasyon, Kardiyak yeniden düzenlenim, Fibroblastlar, Kan trombositleri, Kardia, İnflamasyon, Serotonin, Platelet, Fibroblast, Inflammation, Cardiac Remodeling, Fibroblasts, Blood platelets, Cardia
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Miyokard enfarktüsü, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati ve valf stenozu gibi çeşitli akut ve kronik kalp hastalıklarında platelet aktivasyonu gözlenir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda aktive olmuş plateletlerden salınan bazı faktörlerin kardiyak hasar sırasında gözlenen enflamasyonda ve kardiyak yeniden düzenlenimde rol aldıkları ileri sürülmüştür. Bu çalışmada plateletlerin ve plateletlerce salınan serotoninin (5-HT) kardiyak fibroblastların fonksiyonel regulasyonuna direkt etkileri incelenmiştir. Neonatal rat kardiyak fibroblastlarının platelet lizatı (PL), 5-HT ve 5-HT2A reseptör agonisti 1-(2,5-dimetoksi-4-iyodofenil)-2-aminopropan (DOI) ile stimülasyonu sonucu fibroblastların miyofibroblastlara dönüştüğünü gösteren belirteç olan alfa-düz kas aktin (alfa-SMA) protein ekspresyonunun arttığı saptanmıştır. PL, 5-HT ve DOI ile stimülasyonun ayrıca zamana bağımlı olarak fibroblastların migrasyonunu arttırdığı ve bu artışın bir 5-HT2A reseptör antagonisti ketanserin ile inhibe olduğu saptanmıştır. Kardiyak fibroblastların PL veya 5-HT ile inkübasyonu sonucu transforme edici büyüme faktörü-beta1 (TGF-beta1) sekresyonunun ve matriks metallo proteinaz-3 (MMP-3) ile MMP-13 ekspresyonunun arttığı belirlenmiştir. Fibroblastların migrasyonunda olduğu gibi bu etkilerin ketanserin ile inhibe olduğu saptanmıştır. PL ve 5-HT her ikisi de, zaman ve konsantrasyon bağımlı olarak kardiyak fibroblastlarda interlökin-6 (IL-6) protein sekresyonunu ve mRNA ekspresyonunu uyarmıştır. Ketanserin bu etkileri de inhibe etmiştir. Bunlara ek olarak PL ve 5-HT kardiyak fibroblastlarda tümör nekrozu faktörü (TNF-alfa) ve granülosit makrofaj-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) sekresyonunu hem protein hem de mRNA düzeyinde stimule etmişlerdir. Ketanserin, PL'nin ve 5-HT'nin TNF-alfa ve GM-CSF sekresyonu ve ekspresyonu üzerindeki tetikleyici etkilerini ortadan kaldırmıştır. 5-HT ve PL ile gözlenen monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) mRNA ekspresyonundaki artış zamana bağımlı olarak izlenmiştir. MCP-1 salınımının PL ve 5-HT ile uyarımı takiben kontrole oranla sırasıyla 1.5 ve 10 kat fazla olduğu saptanmıştır. Ketanserin 5-HT'nin bu etkisini tamamen inhibe etmiş olmasına karşın PL'nin etkisi üzerindeki inhibisyonunun kısmi olduğu belirlenmiştir.Bu çalışma ile ilk kez plateletlerce salınan faktörlerin hem TGF-beta1 ve MMPs salınımını arttırarak hem de migrasyonu, diferansiasyonu ve proliferasyonu tetikleyerek direkt olarak kardiyak fibroblastları regüle ettiği ortaya konmuştur. Bununla beraber hasarlı bölgede plateletlerce salınan serotoninin kardiyak fibroblastlardan sitokin ve kemokin salınımını arttırdığı tespit edilmiştir. Plateletlerden salınan serotoninin platelet stimülasyonu ile gözlenen etkilerin çoğunluğundan sorumlu olduğu ve bu etkilerin 5-HT2A reseptörleri aracılığıyla oluştuğu ortaya konmuştur.
Özet (Çeviri)
Platelet activation occurs in different acute and chronic heart diseases including myocardial infarction, obstructive hypertrophic cardiomyopathy and valve stenosis. Recent studies suggested that some factors secreted by activated platelets may participate in inflammation and cardiac remodeling observed during cardiac injury. In the present study it was investigated whether platelets and platelet-released serotonin (5-HT) are directly involved in the functional regulation of cardiac fibroblasts.Treatment of neonatal rat cardiac fibroblasts with platelet lysate, 5-HT and the 5-HT2A receptor agonist 1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane (DOI) increased the expression of alpha-smooth muscle actin (alfa-SMA) protein, a marker of fibroblast differentiation into myofibroblasts. Platelet lysate (PL), 5-HT and DOI also induced a time-dependent stimulation of cardiac fibroblast migration that was inhibited by the 5-HT2A receptor antagonist ketanserin. Incubation of cardiac fibroblasts with platelet lysate or 5-HT enhanced secretion of transforming growth factor beta-1 (TGF-beta1) and expression of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13). As observed for fibroblast migration, these effects were prevented by ketanserin.The effect of PL and 5-HT on proinflammatory cytokines synthesis was determined in cardiac fibroblasts. Both platelet lysate and 5-HT stimulated interleukin-6 (IL-6) protein secretion and mRNA expression by cardiac fibroblasts in a time and concentration dependent manner. Ketanserin inhibited this stimulatory effect of PL and 5-HT. Furthermore, PL and 5-HT upregulated tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) and Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) secretion by CFs both in protein and mRNA level. Ketanserin abrogated this induction of TNF- ?? and GM-CSF secretion and expression. The induction of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) mRNA expression by 5-HT and platelet lysate was time dependent. The levels of MCP-1 released by CFs exposed to PL or 5-HT were 1.5- and 10-fold higher than that of control, respectively. Ketanserin totally inhibited the effect of 5-HT on MCP-1 protein secretion whereas this effect was partial when CFs were stimulated with platelet lysate.These results demonstrated for the first time that factors released from platelet directly regulate cardiac fibroblasts by enhancing the secretion of TGF-beta1 and MMPs and promoting ? their migration, differentiation and proliferation. Besides, in the site of injury serotonin released from platelets leads to cytokine and chemokine secretion from cardiac fibroblasts. Serotonin released by platelets appears to be a major contributor of platelet effects which are mediated through 5-HT2A receptors.
Benzer Tezler
- Sıçan nucleus tractus solitariinde serotoninin serotonerjik periferik aferentlerin fizyolojik rollerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
HAKAN S. ORER
Doktora
Türkçe
1992
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA İLHAN
- İzole pulmoner arter ve ven preparatlarında hipoksi ile oluşan vazokonstriksiyonun etki mekanizmasının araştırılması
The Mechanism of hypoxic pulmonary vasoconstriction in isolated pulmonary arteries and veins
ÖZGE UZUN
Doktora
Türkçe
1998
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. A. TUNCAY DEMİRYÜREK
PROF.DR. İLKER KANZIK
- Şizofreni hastalarında serotonin taşıyıcı gen polimorfizmi
Serotonin transporter gene polymorphism in patients with schizophrenic disorders
FATMA ÇOKER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
PsikiyatriCumhuriyet ÜniversitesiRuh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN DOĞAN
- Melatonin ve anologlarının antioksidan aktivitesinin akım injeksiyon-kemiluminesans yöntemiyle belirlenmesi ve melatoninin reperfüzyon aritmileri üzerine etkinliğinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
MELTEM SARIAHMETOĞLU
Doktora
Türkçe
2000
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İCLAL ÇAKICI
- Diabetli ve klinik sağlıklı bireylerde periodontitis, dişeti keratinosit glikojen içeriği ve keratinosit proliferasyon profilleri ilişkisi
Involvement of keratinocytic glycogen and its profile of proliferation in diabetics and nondiabetics periodontitis subjects
İNCİ DEVRİM
Doktora
Türkçe
1998
Diş HekimliğiOndokuz Mayıs ÜniversitesiPeriodontoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKHAN AÇIKGÖZ