Investigation of the association between genetic and activity polymorphisms of paraoxonase 1 and ischemic stroke risk
Paraoksonaz 1 aktivite ve genetik polimorfizmleri ile inme riski arasındaki ilişkinin araştırılması
- Tez No: 177497
- Danışmanlar: PROF. DR. ORHAN ADALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: İnme, Stroke
- Yıl: 2007
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İnme ölüm nedenleri arasında üçüncü sırada gelmektedir. Karotisdeki (şahdamarı) ateroskleroz iskemik inmeye yol açan risk faktörlerinden birisidir. Okside olmuş düşük dansiteli lipoprotein (LDL), aterosklerozun ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. Serumda yüksek dansiteli lipoproteine (HDL) bağlı olarak bulunan bir esteraz/laktonaz olan insan paraoksonaz 1 (PON1), HDL ve LDL'yi oksidatif değişimlere karşı korur. Bu yüzden PON1 aterosklerozun ortaya çıkmasına karşı koruyucu etkiye sahiptir. PON1 geninde bulunan iki fonksiyonel kodlayan bölge (192Q/R ve 55L/M) ve bir promotor bölge (?107T/C) polimorfizmi sırasıyla enzimin katalitik verimini ve kandaki seviyesini belirlemektedir. Bu çalışmada amaç iskemik inme için PON1 genetik polimorfizmleri ve aktivitesinin risk faktörü olarak önemini belirlemektir.Çalışma popülasyonu, aralarında akrabalık olmayan Kafkas ırkına mensup 172 erişkin akut hemisferik iskemik inme hastası ve bu semptomları göstermeyen 105 kontrolden oluşmuştur. Serum ve tam kan örnekleri Gülhane Askeri Tıp Akademisi Hastanesi Nöroloji Bölümünce temin edilmiştir. Hipertansiyon ve diyabet, inme hastalarında kontrollerden 2 kat fazla görülmüştür. HDL-kolesterol hastalarda ciddi biçimde düşük bulunmuştur Lojistik regresyon analizi, hipertansiyon ve sigaranın inme için önemli tahmin unsurları olduğunu ortaya koymuştur. Serum PON1'in aktivitesi üç substrata karşı spektrofotometrik yöntemlerle belirlenmiş ve paraokson (paraoksonaz aktivitesi; PON), fenil asetat (arilesteraz aktivitesi; ARE) ve diazoxon (diazoxonaz aktivitesi) hidroliz aktivitesi which were measured by spectrophotometric methods, inme geçirmiş hastalarda kontrollere göre düşük bulunmuştur. Düşük PON ve PON1 aktivite oranının (PON/ARE) iskemik inme için risk faktörü olduğu lojistik regresyon analizi ile bulunmuştur. PON/ARE'nin inmeye karşı 1,26 kat koruyucu olduğu tespit edilmiştir. Riskli alellerin (192R, 55L ve ?107T) frekansı hastalarda yüksek bulunmuştur. PON1'in 55L alelinin frekansı hastalarda (0.690) kontrollerden (0.628; P=0.003) ciddi biçimde yüksek bulunmuştur. Lojistik regresyon analizi PON1 55LL genotipinin inme için 1,8 kat risk oluşturduğunu ortaya koymuştur. Üçlü kombine haplotip QRLMTC'nin yaygınlığı inme hastalarında (4.1%) kontrollere (11.4%) göre anlamlı şekilde düşük bulunmuştur (P=0.019). Kombine heterozigot haplotip inmeye karşı yaklaşık 7 kat koruyucu etkiye sahiptir. The low expressor genotype ?107TT was associated with almost 2 times increased risk for stroke in elderly. PON1'in 192R alelinin hipertansiflerde, normotensiflere göre 1.55 kat fazla iskemik inme riski teşkil ettiği bulundu. Üstelik, hipertansiyonlu insanların iskemik inme riski 192RR grubunda en yüksek (eşitsizlik oranı [OR; Odds Ratio]=7) bulunmuş, bunu 192QR heterozigotlar (OR=2,18) takip etmiştir ve risk 192QQ genotipli bireylerde önemsiz seviyelere düşmüştür. 192R aleli diyabetlilerde 1,55 kat yüksek risk teşkil etmektedir. 55L aleli hipertansiyonlularda 1,66 kat ve diyabetiklerde diyabetik olmayanlara göre 2,6 kat yüksek iskemik inme riski ile ilişkili bulunmuştur. PON1 ?107T aleli de hipertansiyonlularda inme için 1,35 kat risk teşkil etmektedir.
Özet (Çeviri)
Stroke is the third leading cause of death. Atherosclerosis in the carotid arteries is a risk factor for ischemic stroke. Oxidized low density lipoprotein (LDL) plays a central role in the progression of atherosclerosis. Human paraoxonase 1 (PON1), a high-density lipoprotein (HDL) associated serum esterase/lactonase, protects HDL and LDL from oxidative modifications. Thus, PON1 is protective against the development of atherosclerosis. PON1 gene has two functional coding region (192Q/R and 55L/M) and one promoter region (?107T/C) polymorphism that affect the catalytic efficiency and levels of the enzyme, respectively. In this study, the aim was to determine the importance of PON1 genetic polymorphisms and activity as risk factors for ischemic stroke.The study population was comprised of 172 unrelated adult Caucasian patients with acute hemispheric ischemic stroke and 105 symptom-free controls. Serum and total blood samples were obtained from Gülhane Military Medical Academy Hospital Neurology Department, Ankara. Hypertension and diabetes were 2 times more common and HDL-C was significantly lower among patients compared to controls. Logistic regression analysis revealed hypertension and smoking to be significant predictors of stroke. Serum PON1 activities towards three substrates, paraoxon (paraoxonase activity; PON), phenyl acetate (arylesterase activity; ARE) and diazoxon (diazoxonase activity), which were measured by spectrophotometric methods, were found to be lower in stroke patients compared to controls. PON and PON/ARE were negatively associated with ischemic stroke by use of logistic regression analysis. PON/ARE was 1.26 times protective against stroke. The frequencies of the risky alleles 192R, 55L and ?107T were increased in the patient group. Frequency of the 55L allele of PON1 was significantly increased among patients (0.690) compared to controls (0.628; P=0.003). Logistic regression analysis revealed PON1 55LL genotype to be associated with a 1.8-fold increase in the risk of ischemic stroke versus control status. Prevalence of triple combined haplotype QRLMTC was significantly lower in stroke patients (4.1%) when compared to controls (11.4%; P=0.019). The combined heterozygote haplotype had around 7 times increased protective effect against stroke in the overall population and 10 times protective effect in the elderly population. The low expressor genotype ?107TT was associated with almost 2 times increased risk for stroke in elderly. 192R allele of PON1 represented 1.554 times increased risk for ischemic stroke in hypertensives relative to normotensives. Furthermore, the risk of hypertensive individuals having ischemic stroke was highest in the 192RR group (Odds Ratio; OR=7), followed by 192QR heterozygotes (OR=2.18), and the risk decreased to insignificant levels in 192QQ individuals. 192R allele constituted a 1.55 times increased risk in diabetics. 55L allele was associated with a 1.66 times increased risk of stroke in hypertensives and a 2.6 times increased risk for stroke in diabetics relative to non-diabetics. PON1 ?107T allele also represented a 1.35 times risk for stroke in hypertensives.
Benzer Tezler
- Akciğer kanserinde metabolik polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic polymorphism in drug resistance in lung cancer
CELALETTİN SEMİH KUNAK
Doktora
Türkçe
2005
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
- Akut lenfoblastik lösemi ve akut miyeloid lösemi vakalarında cyp2b6 geni g15631t gen polimorfiminin araştırılması
Investigation of cyp2b6 gene g15631t gene polymorphism in acute lymphoblastic leukemia and acute myeloid leukemia cases
MEHMET BERKÖZ
- Triptofan Hidroksilaz (TPH) gen polimorfizmi ile olaya potansiyeller arasındaki ilişkinin araştırılması
The investigation of relationship between trypophan hydroxylase (TPH) gen polymorphism and event related potentials
GONCA CANAN
- Behçet hastalığında endotelial nitrik oksit sentaz (eNOS) gen polimorfizmlerinin araştırılması
Investigation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphisms in Behçet's disease
REMİN AKÇAY
Doktora
Türkçe
2005
Tıbbi BiyolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. IŞIK BÖKESOY
- Erken dogum eylemli hastalarda anjiyotensin dönüstürücü enzim insersiyon/delesyon polimorfizmi
Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism in preterm labor
AYŞEGÜL FERHAN ARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Eczacılık ve FarmakolojiGaziantep ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MEHTAP ÖZKUR