Sıçanlarda bleomisin ile indüklenen akciğer fibrozisi modelinde, kannabidiol ve TSPO ligandı Ro5-4864'ün etkileri
Effects of cannabidiol and TSPO ligand Ro5-4864 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in rats
- Tez No: 1018665
- Danışmanlar: PROF. DR. EMİNE YILMAZ CAN
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışma ile, sıçanlarda bleomisin ile indüklenen pulmoner fibrozis modelinde pirfenidon, Ro5-4864 ve kannabidiolün (CBD) terapötik potansiyellerinin karşılaştırmalı olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmada 10-12 haftalık 48 adet erkek Wistar albino sıçan kullanılmıştır. Model indüksiyonu, 4 mg/kg intratrakeal bleomisin uygulamasıyla gerçekleştirilmiş; bu doz ön çalışma yapılarak belirlenmiştir. Deney grupları; Kontrol, Bleomisin (Blm), Blm+Pirfenidon (100 mg/kg/gün, oral), Blm+Ro5-4864 (0,4 mg/kg/gün, i.p.), Blm+CBD (10 mg/kg/gün, i.p.) ve Blm+Ro5-4864+CBD olarak yapılandırılmıştır. Tedavilere fibrotik fazın başlangıcı olan 10. günde başlanmıştır. 12 günlük tedavi sürecinin ardından 22. günde sakrifikasyon yapılmıştır. Çıkarılan akciğer dokularının ağırlıkları ölçülmüş ve akciğer ağırlığının vücut ağırlığına oranlanmasıyla akciğer indeksleri hesaplanmıştır. Akciğer dokularında histopatolojik (Szapiel alveolit ve Ashcroft fibrozis skorları), immünohistokimyasal (V-set and immunoglobulin domain containing protein 4/VSIG4 ve epitelyal kaderin/E-kaderin) ve biyokimyasal (dönüştürücü büyüme faktörü-β1/TGF-β1 ve α-düz kas aktini/α-SMA) analizler gerçekleştirilmiştir. Ayrıca haftalık olarak ağırlık takibi yapılmıştır. Bleomisin uygulaması, 7. günde belirgin bir ağırlık kaybına neden olmuş; tüm tedaviler ile 21. gün itibarıyla vücut ağırlığında bir toparlanma izlenmiştir. Ayrıca bleomisin uygulaması akciğer indeksinde dramatik bir artışa neden olmuş ve CBD dışındaki tüm yaklaşımların bu artışı anlamlı düzeyde baskıladığı görülmüştür. Histopatolojik olarak yalnızca pirfenidon alveoler inflamasyonu ve fibrozis skorlarını anlamlı ölçüde iyileştirebilmiştir. İmmünohistokimyasal analizlerde, bleomisinle azalan E-kaderin ekspresyonu pirfenidon ve Ro5-4864 ile başarılı bir şekilde restore edilmiştir. Makrofaj aktivasyonunu gösteren VSIG4 ekspresyon artışı da, sadece pirfenidon tedavisiyle anlamlı düzeyde azaltılmıştır. Biyokimyasal verilerde ise TGF-β1 düzeylerinin pirfenidon ve kombinasyon tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı saptanırken, α-SMA düzeylerinde gruplar arası fark saptanmamıştır. Elde edilen veriler, pirfenidonun tüm patolojik parametreleri en güçlü şekilde baskıladığını ve altın standart özelliğini koruduğunu göstermektedir. Ro5-4864 ve CBD'nin bireysel olarak belirli antifibrotik kapasiteler sergilediğini, ancak birlikte uygulandıklarında karmaşık bir etkileşime girdiklerini göstermektedir. Ro5-4864'ün özellikle epitelyal mezenkimal geçiş (EMT) ve akciğer indeksi üzerindeki olumlu etkileri, translokatör protein (TSPO) ligandlarının fibrozis kontrolündeki potansiyelini vurgulamaktadır. CBD ile kombinasyon yapıldığında TGF-β1 üzerinde izlenen sinerjistik etkiye rağmen, diğer analizlerde tekli tedavilere benzer etkinlik gözlenmesi, iki ajan arasında farmakolojik bir etkileşimin varlığına işaret etmektedir. Sonuç olarak, Ro5-4864 ve CBD kombinasyonunun moleküler düzeydeki rekabet nedeniyle kısıtlı bir antifibrotik profil sunduğu sonucuna varılmıştır. Elde edilen tüm deneysel veriler sentezlendiğinde, mevcut antifibrotik tedavinin altın standardı olan pirfenidonun incelenen tüm parametrelerdeki mutlak koruyucu üstünlüğü ve referans ajan niteliği net bir şekilde doğrulanmıştır. Buna ek olarak, Ro5-4864'ün özellikle epitelyal bütünlüğün korunması ve akciğer indeksindeki patolojik artışın baskılanması üzerindeki belirgin etkileri, translokatör protein (TSPO) ligandlarının fibrozis kontrolü için terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Kombinasyon tedavisi kapsamında, her iki ajanın eş zamanlı kullanımı TGF-β1 düzeylerinde dikkate değer bir sinerjik azalma sağlamış olsa da ; histopatolojik skorlar ve E-kaderin restorasyonu gibi diğer temel analizlerde tekli tedavilerin sergilediği etkinlik düzeyini anlamlı düzeyde geçememiş olması, bileşikler arasında farmakolojik bir girişim (interferans) yaşandığını ortaya koymaktadır. Nihayetinde, Ro5-4864 ve CBD birlikteliğinin moleküler düzeydeki rekabet veya zıt farmakodinamik etkileşimler nedeniyle sınırlı bir antifibrotik profil sergilediği ve beklenen klinik sinerjiyi tam anlamıyla yansıtamadığı düşünülmüştür.
Özet (Çeviri)
This study aimed to conduct a comparative investigation of the therapeutic potentials of pirfenidone, Ro5-4864, and cannabidiol (CBD) in a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in rats. A total of 48 male Wistar albino rats, aged 10–12 weeks, were used in the study. Model induction was achieved through the intratracheal administration of 4 mg/kg bleomycin, a dose determined by a preliminary pilot study. The experimental groups were structured as follows: Control, Bleomycin (Blm), Blm+Pirfenidone (100 mg/kg/day, oral), Blm+Ro5-4864 (0,4 mg/kg/day, i.p.), Blm+CBD (10 mg/kg/day, i.p.), and Blm+Ro5-4864+CBD. Treatments commenced on the 10th day, marking the onset of the fibrotic phase. Following a 12-day treatment period, sacrifice was performed on day 22. Excised lung tissue weights were measured, and lung indices were calculated by proportioning lung weight to body weight. Histopathological (Szapiel alveolitis and Ashcroft fibrosis scores), immunohistochemical (V-set and immunoglobulin domain containing protein 4/VSIG4 and epithelial cadherin/E-cadherin), and biochemical (transforming growth factor-β1/TGF-β1 and α-smooth muscle actin/α-SMA) analyses were conducted on the lung tissues. Additionally, body weight was monitored weekly. Bleomycin administration caused significant weight loss on day 7; however, a recovery in body weight was observed by day 21 across all treatment groups. Furthermore, bleomycin administration led to a dramatic increase in the lung index, and all interventions except for CBD were found to significantly suppress this increase. Histopathologically, only pirfenidone was able to significantly improve alveolar inflammation and fibrosis scores. In immunohistochemical analyses, the decrease in E-cadherin expression caused by bleomycin was successfully restored by pirfenidone and Ro5-4864. The increase in VSIG4 expression, an indicator of macrophage activation, was also significantly reduced only by pirfenidone treatment. Biochemical data revealed that TGF-β1 levels were statistically significantly decreased by pirfenidone and the combination therapy, whereas no difference was detected in α-SMA levels between groups. The obtained data demonstrate that pirfenidone suppresses all pathological parameters most potently, thereby maintaining its gold standard characteristic. The results indicate that while Ro5-4864 and CBD exhibit distinct anti-fibrotic capacities individually, they engage in a complex interaction when co-administered. The positive effects of Ro5-4864, particularly on the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and lung index, underscore the potential of translocator protein (TSPO) ligands in managing fibrosis. Despite the synergistic effect observed on TGF-β1 upon combination with CBD, the observation of similar efficacy to the monotherapies in other analyses points to the presence of a pharmacological interaction between the two agents. Consequently, it is concluded that the combination of Ro5-4864 and CBD presents a restricted anti-fibrotic profile due to molecular-level competition. Upon synthesizing all the obtained experimental data, the absolute protective superiority across all examined parameters and the reference agent status of pirfenidone, the current gold standard of anti-fibrotic therapy, were clearly confirmed. Additionally, the pronounced effects of Ro5-4864, particularly on preserving epithelial integrity and suppressing the pathological increase in the lung index, suggest that translocator protein (TSPO) ligands may possess therapeutic potential for fibrosis management. In combination therapy, although the simultaneous use of both agents resulted in a significant synergistic reduction in TGF-β1 levels, the fact that it did not significantly surpass the efficacy levels exhibited by single treatments in other key analyses such as histopathological scores and E-cadherin restoration suggests pharmacological interference between the compounds. Ultimately, it is concluded that the combination of Ro5-4864 and CBD exhibits a limited antifibrotic profile due to molecular-level competition or opposing pharmacodynamic interactions and does not fully reflect the expected clinical synergy.
Benzer Tezler
- Diyabetus mellitus'da gözlenen mikrovasküler komplikasyonların prostaglandinler ile olan ilişkisi
The Relation of microvaskular complications observed in diabetes mellitus with prostoglandins
CANAN NEBİGİL
Doktora
Türkçe
1985
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YUSUF SARIOĞLU
- Atherosklerotik kalp hastalıklarında risk faktörleri
Risk factors in the coronary artery disease
MURAT SUHER
- Acil yardım ve tedavi hastanelerinin idari mali ve teknik yönden planlaması
Başlık çevirisi yok
SERVET OKUYUCU
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
HastanelerGazi ÜniversitesiKazalarda Acil Yardım ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİKMET PEKCAN
- Toprak ve tarım reformu uygulamasında öncelikli köylerin tesbitine ilişkin bir yöntem uygulaması
Başlık çevirisi yok
SABİR ATASEVER