G9a histon metil transferaz inhibisyonunun DNA metilasyonu üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of G9a histone methyl transferase inhibition on DNA methylation
- Tez No: 1015955
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EMRE ÖZGÜR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: DNA metilasyonu, Epigenetik, Meme kanseri, Sisplatin, DNA methylation, Epigenetic, Cisplatin
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Onkolojik Biyoloji ve İmmünoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Epigenetik; DNA dizisinde mutasyon olmaksızın, DNA'nın kimyasal veya translasyon sonrası protein modifikasyonlarıyla gerçekleşen, geri dönüşümlü gen ifadesi değişiklikleridir. Başlıca mekanizmaları DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, kromatin yeniden modellenmesi ve kodlamayan RNA'lardır. Malign transformasyonda kritik rol oynayan bu mekanizmalardan DNA metilasyonu, DNMT ailesi tarafından katalizlenir; DNA onarımı, rekombinasyonu ve gen aktivitesinin düzenlenmesinde işlev görür. Histon modifikasyonları ise ökromatin ve heterokromatin dengesini sağlayarak gen ekspresyonunu aktive edebilir veya baskılayabilir. G9a histon metiltransferaz tarafından katalizlenen Histon 3 lizin 9 dimetilasyonu (H3K9me2), baskılayıcı bir modifikasyondur ve bu enzimin inhibisyonunun hücresel DNA mekanizmasını etkilediği bilinmektedir. Bu tez projesinde, farklı moleküler alt tipleri temsil eden meme kanseri hücre hatlarında (MCF-7 ve MDA-MB-231) kimyasal G9a inhibisyonunun global DNA metilasyonuna ve hücrelerden dış ortama salınan serbest DNA (cfDNA) fragmantasyon profiline etkileri ile bu inhibisyonun sitotoksik bir ajan olan sisplatin ile kombinasyonunun kemosensitivite üzerindeki rolü araştırılmıştır. Analizler sonucunda, G9a inhibisyonunun özellikle MCF-7 hücrelerinde global DNA metilasyon seviyelerinde belirgin değişikliklere yol açtığı saptanmıştır. cfDNA düzeyinde yapılan fragmantasyon analizi sonuçları ise hücresel düzeydeki bu epigenetik değişimlerle ilişkili dinamikler ortaya koymuştur. Özellikle sisplatin ile kombine edilen G9a inhibisyonunun, beklenenin aksine global DNA metilasyon seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olduğu ve kemosensitivite artışı sağlamadığı gözlemlenmiştir. Bu durumun, hücrelerin tedaviye karşı geliştirdiği akut/adaptif bir direnç mekanizmasının aktivasyonu ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Bu bulgular, cfDNA fragmantasyon özelliklerinin tedavi takibinde potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini gösterirken, G9a ve sisplatin kombinasyonunun farklı moleküler alt tiplerdeki meme kanseri hücrelerinde farklı epigenetik yanıtları tetiklediğini ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Epigenetics refers to reversible changes in gene expression occurring without structural alterations in the DNA sequence. These changes are mediated through chemical modifications of DNA or post-translational modifications of DNA-associated proteins. DNA methylation, histone modifications, chromatin remodeling, and non-coding RNAs are the primary epigenetic mechanisms involved in malignant transformation. DNA methylation, catalyzed by the DNMT family, is crucial for DNA repair, recombination, replication, and gene regulation. Histone modifications regulate euchromatin and heterochromatin homeostasis, activating or repressing gene expression. Histone 3 lysine 9 dimethylation (H3K9me2), catalyzed by the G9a histone methyltransferase, is a repressive modification, and its inhibition alters cellular DNA machinery. This thesis project investigated the effects of chemical G9a inhibition on global DNA methylation and cell-free DNA (cfDNA) fragmentation profiles in breast cancer cell lines representing different molecular subtypes (MCF-7 and MDA-MB-231). Additionally, the role of combining G9a inhibition with cisplatin on chemosensitivity was evaluated. Analyses revealed that G9a inhibition induced distinct alterations in global DNA methylation levels, particularly in MCF-7 cells. Furthermore, cfDNA fragmentation analysis highlighted dynamics associated with these cellular epigenetic changes. Notably, combining G9a inhibition with cisplatin unexpectedly caused a statistically significant increase in global DNA methylation and did not enhance chemosensitivity. This response is thought to be associated with the activation of an acute/adaptive resistance mechanism against the treatment. These findings suggest that cfDNA fragmentation characteristics could serve as potential biomarkers for treatment monitoring, while demonstrating that G9a and cisplatin combination triggers distinct epigenetic responses in different breast cancer molecular subtypes.
Benzer Tezler
- Sisplatin ile muamele edilen kültür hücrelerinde histon metilasyon (h3k9me2) analizi
Analysis of histone methylation (h3k9me2) in cisplatin treated cultered cells
BETÜL AKSU
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EBRU ESİN YÖRÜKER
- Glifosat ve metaboliti AMPA'nın çeşitli hücre kültüründe oksidatif hasar, apoptoz ve epigenetik mekanizmalar üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of glyphosate and its metabolite AMPA on oxidative damage, apoptosis and epigenetic mechanisms in various cell cultures
TUĞRUL MEHTİYEV
Doktora
Türkçe
2023
Farmasötik Toksikolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL ÖZDEN
- Diarilmetanol esaslı 1,2,3-triazol türevlerinin sentezi ve bazı biyolojik özelliklerinin incelenmesi
Synthesis and investigation of some biological properties of diarylmethanol based 1,2,3-triazol derivatives
AYNUR ÇOT
Doktora
Türkçe
2022
KimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERHAN TÜMER
- Sisplatinin hücresel otofaji ve PD-L1 salınımı üzerine olan etkisinin incelenmesi
Investigation of the effects of cisplatin on cellular autophagy and PD-L1 expression
SEVCİHAN MUTLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLAL OĞUZ SOYDİNÇ