Yenidoğanlarda kalıtsal metabolik hastalık prevalansının sıvı kromatografi kütle spektrometresi ile değerlendirilmesi: Pilot çalışma
Evaluation of the prevalence of inherited metabolic diseases in newborns by liquid chromatography mass spectrometry: A pilot study
- Tez No: 1013579
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖMER ERDEVE
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Kalıtsal metabolik hastalıklar, yenidoğan taraması, tandem kütle spektrometrisi (MS/MS), prevalans, referans aralığı, eşik değer, Inherited metabolic diseases, newborn screening, tandem mass spectrometry (MS/MS), prevalence, reference interval, cut-off value
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Kalıtsal metabolik hastalıklar, metabolik yolaklarda görev alan enzim, taşıyıcı protein veya kofaktörlerin eksikliği ya da işlev bozukluğu sonucu ortaya çıkan ve başta amino asit, organik asit, yağ asidi ve karbonhidrat metabolizması olmak üzere birçok metabolik süreci etkileyen kalıtsal hastalık grubudur. Yenidoğan döneminde genellikle özgül olmayan ve hızla ilerleyen klinik tablolarla seyreden bu hastalıklar, erken teşhis edilmedikleri takdirde ciddi nörolojik sekellere, kalıcı organ hasarına ve mortaliteye neden olabilir. Bu nedenle hastalıkların henüz semptom vermediği dönemde saptanması büyük önem taşımaktadır ve bu amaçla ülkemiz dahil birçok ülkede belli hastalıklara yönelik yenidoğan tarama programları uygulanmaktadır. Çalışmamızda; sıvı kromatografi kütle spektrometresi kullanarak genişletilmiş panel ile kalıtsal metabolik hastalıkların prevalansını pilot düzeyde belirlemek, çalışma sırasında metabolitlerin popülasyona özgü referans aralıklarını ve literatür temelli eşik değerlerini belirlemek ve elde edilen bulgular doğrultusunda genişletilmiş yenidoğan tarama programlarının geliştirilmesine bilimsel zemin oluşturmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum bölümünde doğan ve ailesi bilgilendirilmiş onamı veren yenidoğanlar çalışmaya dahil edilmiştir. Rutin olarak alınan topuk kanı örneklerine ek olarak ilave bir Guthrie kağıdına kan örneği alınmıştır. Uygun şartlarda hazırlanan kan örnekleri Ankara Üniversitesi Nadir Hastalıklar Uygulama ve Araştırma Merkezi'nde sıvı kromatografi kütle spektrometresi ile çalışılmış, metabolit verileri değerlendirilmiş, elde edilen dağılımlar esas alınarak referans aralıkları ve tarama amaçlı eşik değerler belirlenmiş ve sonuçlar buna göre sınıflandırılmıştır. Şüpheli olarak değerlendirilen olgular doğrulayıcı testler yapılmak üzere geri çağırılmıştır. Bulgular: Çalışmada tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) ile analiz edilen toplam 1015 yenidoğana ait metabolit sonuçları değerlendirilmiştir. Her bir metabolit için dağılım analizleri yapılmış; literatüre dayalı olarak referans aralıkları %95 güven aralığı yaklaşımıyla 2,5 ve 97,5 persentil değerleri esas alınarak tanımlanmıştır. Tarama amaçlı eşik değerler ise nadir ancak klinik açıdan anlamlı biyokimyasal sapmaları daha duyarlı biçimde saptayabilmek amacıyla 0,5 veya 99,5 persentil değeri temel alınarak belirlenmiştir. Bu yaklaşım ile hem yanlış negatiflik riskinin azaltılması hem de geri çağırma oranlarının klinik olarak yönetilebilir düzeyde tutulması hedeflenmiştir. Değerlendirme sonrasında 6 yenidoğan bebek tarama açısından şüpheli kabul edilerek geri çağrılmış; bunların 4'ü primer karnitin eksikliği (PCD), 1'i akçaağaç şurubu idrar hastalığı (MSUD) ve 1'i fenilketonüri (PKU) ön tanısı ile incelenmiştir. Doğrulama testleri sonucunda PCD ön tanısı alan 4 olgunun 3'ünde metabolik hastalık dışlanmış, 1 olgu ise ileri değerlendirme için başvurmadığı için kesin tanı açısından değerlendirilememiştir. MSUD ve PKU ön tanısı ile çağrılan birer olguda tanı doğrulanmış ve ilgili birimlerde izlem ve tedavi süreci için yönlendirilmiştir. Sonuç: Analiz edilen 1015 yenidoğandan 6'sı (%0,59) şüpheli bulunarak geri çağrılmıştır. Yapılan klinik ve biyokimyasal doğrulama testleri neticesinde; 1 olgu MSUD 1 olgu ise PKU tanısı almıştır. MSUD VE PKU için hesaplanan prevalans her iki hastalık açısından 1:1015 olup, toplam kalıtsal metabolik hastalık prevalansı 1:507 olarak belirlenmiştir. Bu pilot çalışma, yerel popülasyona ait metabolit dağılımlarına dayalı referans aralıkları ve persentil temelli eşik değerlerin, geri çağırma oranlarını sınırlı tutarken klinik olarak anlamlı olguların saptanmasında etkin bir tarama sağladığını göstermektedir. Bulgular, genişletilmiş yenidoğan tarama programlarının yerel epidemiyolojik verilere dayalı, laboratuvar altyapısı güçlendirilmiş ve geri çağırma–doğrulama süreçleri standardize edilmiş bir modelle kademeli olarak uygulanmasının önemini ortaya koymakta ve programların genişletilmesinin gerekliliğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Inherited metabolic diseases are a group of hereditary disorders that arise as a result of deficiency or dysfunction of enzymes, transport proteins, or cofactors involved in metabolic pathways, and affect many metabolic processes, primarily amino acid, organic acid, fatty acid, and carbohydrate metabolism. These diseases, which usually present with nonspecific and rapidly progressive clinical pictures in the neonatal period, may lead to severe neurological sequelae, permanent organ damage, and mortality if not diagnosed early. Therefore, it is of great importance to detect these diseases in the period before symptoms appear, and for this purpose, newborn screening programs for certain diseases are implemented in many countries, including our country. In our study, it was aimed to determine the prevalence of inherited metabolic diseases at a pilot level using an expanded panel with liquid chromatography mass spectrometry, to establish population-specific reference intervals of metabolites and literature-based cut-off values during the study, and to provide a scientific basis for the development of expanded newborn screening programs in line with the findings obtained. Materials and Methods: Newborns who were born in Ankara University Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology and whose families provided informed consent were included in the study. In addition to routinely collected heel-prick blood samples, an additional blood sample was collected on a Guthrie paper. Blood samples prepared under appropriate conditions were analyzed by Liquid Chromatography Mass Spectrometry at Ankara University Rare Diseases Application and Research Center, metabolite data were evaluated; reference intervals and screening cut-off values were determined based on the obtained distributions, and the results were classified accordingly. Cases evaluated as suspicious were recalled for confirmatory tests. Results: Metabolite results of a total of 1015 newborns analyzed by Tandem Mass Spectrometry (MS/MS) were evaluated in the study. Distribution analyses were performed for each metabolite; based on the literature, reference intervals were defined using the 2.5 and 97.5 percentile values with a 95% confidence interval approach. Screening cut-off values were determined based on the 0.5 or 99.5 percentile values in order to detect rare but clinically significant biochemical deviations more sensitively. With this approach, it was aimed both to reduce the risk of false negativity and to keep recall rates at a clinically manageable level. Following the evaluation, 6 newborn infants were considered suspicious in terms of screening and were recalled; 4 of them were evaluated with a preliminary diagnosis of primary carnitine deficiency (PCD), 1 with maple syrup urine disease (MSUD), and 1 with phenylketonuria (PKU). As a result of confirmatory tests, metabolic disease was excluded in 3 of the 4 cases with a preliminary diagnosis of PCD, and 1 case could not be evaluated in terms of definitive diagnosis because the patient did not present for further evaluation. In one case each recalled with a preliminary diagnosis of MSUD and PKU, the diagnoses were confirmed and the patients were referred to the relevant units for follow-up and treatment. Conclusion: Of the 1015 newborns analyzed, 6 (0.59%) were found to be suspicious and were recalled. As a result of clinical and biochemical confirmatory tests; 1 case was diagnosed with MSUD and 1 case with PKU. The calculated prevalence for MSUD and PKU was 1:1015 for each disease, and the total prevalence of inherited metabolic diseases was determined as 1:507. This pilot study demonstrates that reference intervals and percentile-based cut-off values derived from metabolite distributions of the local population provide an effective screening approach by limiting recall rates while enabling the detection of clinically significant cases. The findings reveal the importance of implementing expanded newborn screening programs in a stepwise manner with a model based on local epidemiological data, strengthened laboratory infrastructure, and standardized recall–confirmation processes, and support the necessity of expanding these programs.
Benzer Tezler
- Ankara ilindeki üç ilköğretim okulu öğrencilerinin epilepsiye yaklaşımı ve hastalık hakkındaki bilgi düzeyleri
Knowledge of epilepsy and attitudes towards the condition among three elementary schools students in Ankara
İKBAL OK BOZKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGazi ÜniversitesiÇocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE SERDAROĞLU
- Yenidoğanlarda metabolik asidoz ve/veya hiperamonemi ile karakterli kalıtsal metabolik hastalıklarda indirekt hiperbilirübinemi sıklığı
Incidence of indirect hyperbilirubinemia in newborn infants with inherited metabolic diseases characterised by metabolic acidosis and/or hyperammonemia
GÖKÇEN KARTAL ÖZTÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE KORKMAZ TOYGAR
- Term ve preterm yenidoğanlarda mekanik ventilasyon tedavisi gerektiren durumlar ve mortaliteyi etkileyen faktörler
The conditions requiring mechanical ventilation in term and preterm neonates and the factors affecting mortality
MEHMET ŞAH İPEK
- Nadir genetik hastalıkların yenidoğan yoğun bakım hastalarında ekzom dizileme yöntemi kullanılarak araştırılması
Investigation of rare genetic disorders in neonatal intensive care unit patients using whole exome sequencing
ÖMER BERKAY ERTAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAnkara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HATİCE MUTLU
- Organik asidürilerin tanısında kapiler elektroforez temassız iletkenlik dedektörü uygulamaları: Kemometrik deney tasarımı ile metot optimizasyonu
Capillary electrophoresis with contacless conductivity detection applications for determination of organic acidurias: Method optimization using chemometric experimental design
SİRUN ÖZÇELİK