Geri Dön

Juvenil sistemik lupus eritematozus hastalarında inflamatuar hücre ölümü panoptozis yolağı aktivasyonunun araştırılması

Investigation of the activation of the inflammatory cell death panoptosis pathway in juvenile systemic lupus erythematosus patients

PDF İndir

  1. Tez No: 1013482
  2. Yazar: AFSANA SAFAROVA
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜMEYRA ÖZDEMİR ÇİÇEK
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
  6. Anahtar Kelimeler: Juvenil Sistemik Lupus Eritematozus, Nekroptoz, NLRP3, PANoptoz, Piroptoz, ZBP1, Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus, nekroptosis, NLRP3, PANoptosis, Pyroptosis, ZBP1
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş: Juvenil Sistemik Lupus Eritematozus (jSLE), çoklu organ tutulumu ile seyreden şiddetli ve kronik otoimmün bir hastalıktır. Apoptoz mekanizmasında veya apoptotik materyallerin temizlenmesindeki defektlerin SLE patogenezinde rol oynadığı bilinmektedir. Amaç: Bu çalışmanın amacı; apoptoz, nekroptoz ve piroptozun eş zamanlı tetiklendiği, inflamatuar ve litik bir programlı hücre ölümü olan“PANoptoz”kaskadının jSLE patogenezindeki ve klinik bulgular üzerindeki rolünü araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya Erciyes Üniversitesi Çocuk Romatoloji Kliniği'nde takip edilen 29 jSLE hastası ile yaş ve cinsiyeti benzer 31 sağlıklı gönüllü dahil edilmiştir. Hastaların demografik, klinik ve laboratuvar verileri hasta dosyalarından elde edilmiştir. Hasta ve gönüllülerin periferik kan örneklerinden PANoptozun moleküler anahtarları olarak kabul edilen NLRP3, TNFAIP3, CASP1, PARP1, GSDMD, CASP8, MLKL, ZBP1, RIPK1 ve RIPK3 protein düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Elde edilen moleküler veriler, hastaların klinik hastalık aktivite skorları (SLEDAI), organ tutulumları, serolojik belirteçleri ve aldıkları tedaviler ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 29 jSLE hastasının %86,2'si (n=25) kız ve ortanca yaşları 16 yaş (min-maks: 7-19) idi. Hastalık süresi ortanca 43 ay (1-108) saptandı. Tanı anındaki SLEDAI skorları ortanca 11 (3-37), çalışma anında ise ortanca 2 (0-16) tespit edildi. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında jSLE hastalarında piroptoz ve nekroptoz ile ilişkili NLRP3 (p<0,001), CASP1 (p<0,001), GSDMD (p<0,001), PARP1 (p=0,003), ZBP1 (p<0,001), RIPK3 (p<0,001), RIPK1 (p<0,001) ve MLKL (p=0.005) proteinlerinin düzeyleri anlamlı olarak yüksek saptanırken, apoptoz yolağındaki TNFAIP3 ve CASP8 düzeylerinde artış tespit edilmedi. PANoptoz ile ilgili biyobelirteçlerin düzeyleri ile renal, kutanöz, gastrointestinal sistem, hematolojik ve kas iskelet sistemi tutulumu arasında anlamlı ilişki tespit edilmedi. Anti-dsDNA düzeyleri ile CASP1, NLRP3, PARP1, ZBP1, RIPK1, GSDMD, CASP8 ve MLKL arasında pozitif yönde ve anlamlı korelasyon saptandı. En güçlü korelasyon anti-dsDNA düzeyi ile ZBP1 arasında saptandı (Spearman's rho:0,815, p<0,001). Klinik hastalık aktivitesi kategorik olarak değerlendirildiğinde aktif hastalık grubunda (SLEDAI ≥ 2) NLRP3 sensörünün anlamlı oranda yüksek olduğu (p=0.037), SLEDAI skoru ile de kompansatuvar TNFAIP3 proteini arasında pozitif korelasyon bulunduğu (p=0.041) saptanmıştır. Öte yandan, PANoptoz kaskadındaki moleküllerin anti-dsDNA negatif hastalarda dahi klinik hastalık aktivitesi ile anlamlı korelasyon sergilediği gösterilmiştir. Mevcut immünsupresif tedavilerin PANoptoz biyobelirteç düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır (p>0.05). Sonuç: Çalışmamızda jSLE hastalarında PANoptoz yolağında piroptoz ve nekroptoz yolaklarının belirgin şekilde aktive olduğu, buna karşın apoptozis yolağında eşlik eden bir artış saptanmadığı görülmüştür. Bu durum kronik interferon dominant inflamatuvar ortamda CASP8 aracılı apoptozun baskılandığını ve hücre ölüm programının daha immünojenik olan nekroptotik ve piroptotik yollara kaydığını düşündürmektedir.

Özet (Çeviri)

Background: Juvenile Systemic Lupus Erythematosus (jSLE) is a severe, chronic autoimmune disorder characterized by multisystem involvement. Defects in apoptotic pathways or impaired clearance of apoptotic debris are known to contribute to the pathogenesis of SLE. Objective: The aim of this study is to investigate the role of the“PANoptosis”cascade—a novel, inflammatory, and lytic programmed cell death mechanism triggered simultaneously by apoptosis, necroptosis, and pyroptosis—in the pathogenesis and clinical findings of Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus (jSLE). Materials and Methods:This study included 29 jSLE patients followed at the Erciyes University Pediatric Rheumatology Clinic and 31 age- and sex-matched healthy volunteers. Demographic, clinical, and laboratory data of the patients were obtained from patient files. Protein levels of NLRP3, TNFAIP3, CASP1, PARP1, GSDMD, CASP8, MLKL, ZBP1, RIPK1, and RIPK3, which are considered the molecular keys of PANoptosis, were measured in the peripheral blood samples of the patients and volunteers using the ELISA method. The obtained molecular data were evaluated comparatively with the patients' clinical disease activity scores (SLEDAI), organ involvement, serological markers, and received treatments. Results: Of the 29 jSLE patients included in the study, 86.2% (n=25) were female, and their median age was 16 years (min-max: 7-19). The median disease duration was 43 months (1-108). The median SLEDAI scores were 11 (3-37) at the time of diagnosis and 2 (0-16) at the time of the study. Compared to healthy controls, the levels of pyroptosis- and necroptosis-related proteins NLRP3 (p<0.001), CASP1 (p<0.001), GSDMD (p<0.001), PARP1 (p=0.003), ZBP1 (p<0.001), RIPK3 (p<0.001), RIPK1 (p<0.001), and MLKL (p=0.005) were found to be significantly higher in jSLE patients, whereas no increase was detected in the levels of apoptosis pathway proteins TNFAIP3 and CASP8. No significant relationship was detected between the levels of PANoptosis-related biomarkers and renal, cutaneous, gastrointestinal, hematological, or musculoskeletal system involvement. A significant positive correlation was found between anti-dsDNA levels and CASP1, NLRP3, PARP1, ZBP1, RIPK1, GSDMD, CASP8, and MLKL. The strongest correlation was observed between anti-dsDNA levels and ZBP1 (Spearman's rho: 0.815, p<0.001). When clinical disease activity was evaluated categorically, the NLRP3 sensor was found to be significantly higher in the active disease group (SLEDAI ≥ 2) (p=0.037), and a positive correlation was found between the continuous SLEDAI score and the compensatory TNFAIP3 protein (p=0.041). On the other hand, molecules in the PANoptosis cascade were shown to exhibit a significant correlation with clinical disease activity even in anti-dsDNA negative patients. Current immunosuppressive therapies were not found to have a significant effect on PANoptosis biomarker levels (p>0.05). Conclusion: In our study, it was observed that the pyroptosis and necroptosis pathways within the PANoptosis network are significantly activated in jSLE patients, whereas no accompanying proportional increase was detected in the apoptosis pathway. This finding suggests that CASP8-mediated apoptosis is suppressed in the chronic interferon-dominant inflammatory microenvironment, and the cell death program shifts toward the more immunogenic necroptotic and pyroptotic pathways.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    921930

    Selektif immünglobulin a eksikliği olan otoimmün ve/veya inflamatuar hastalığı olan ve olmayan hastalarda sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılarak immünfenotipin değerlendirilmesi.

    Evaluation of immunophenotype in patients with selective immunoglobulin a deficiency with and without autoimmune and/or inflammatory diseases compared to a healthy control group.

    BEGÜM POŞUL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DENİZ NAZİRE ÇAĞDAŞ AYVAZ

  2. Tez No

    157013

    Çocukluk çağı astımında lenfositlerde CD 27 ekspresyonu ve serum solubl CD 27 düzeyleri

    Başlık çevirisi yok

    GÜNSELİ BOZDOĞAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2004

    Allerji ve İmmünolojiAnkara Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EMEL BABACAN

  3. Tez No

    460178

    Otoinflamatuar hastalık benzeri yakınmaları olan sistemik lupus eritematozus hastalarında MEFV gen mutasyonları sıklığının ve hastalık şiddeti üzerine etkisinin değerlendirilmesi

    Assessment on the frequency of MEFV gene mutations and their effects on severity of disease among sle patients with autoimmune disease-like symptoms

    AYŞE ZOPCUK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NURAY AKTAY AYAZ

  4. Tez No

    945727

    Sistemik lupus eritematozuslu çocuklarda hasar indeksi

    Damage index in children with systemic lupus erythematosus

    ÜSAME TAKAS

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıErciyes Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞENUR PAÇ KISAARSLAN

  5. Tez No

    843844

    Retrospective evaluation of children diagnosed with systemic lupus erythematosus

    Sistemik lupus eritematozus tanılı çocukların geriye dönük değerlendirilmesi

    ÖZGÜR ÖZHAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGaziantep Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE BALAT

Geri Dön