Mide kanserinde rifabutin ve antimitotik ajanların kombinasyonunun moleküler yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of the combination of rifabutin and antimitotic agents on molecular response mechanisms in gastric cancer
- Tez No: 1002805
- Danışmanlar: PROF. DR. ERCAN ÇAÇAN, DR. FEYZANUR ÇALDIRAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Moleküler Tıp, Oncology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser hem düşük hem de yüksek gelirli ülkelerde önde gelen mortalite nedenleri arasında yer almakta olup, Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre birçok ülkede 70 yaş öncesi ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Küresel ölçekte kanser yükünün önemli bir bölümünü akciğer, meme, kolorektal, prostat, mide ve karaciğer kanserleri oluşturmaktadır ve bu kanserler arasında mide kanseri, kanser ilişkili ölümlerin en sık nedenlerinden biri olarak dikkat çekmektedir. Mide kanserinin gelişiminde yüksek tuz ve yağ içeriğine sahip beslenme alışkanlıkları, Helicobacter pylori enfeksiyonu, genetik yatkınlık ve tütün kullanımı gibi çevresel ve bireysel risk faktörleri rol oynamaktadır. Günümüzde H. pylori eradikasyonuna yönelik tedavilerde antibiyotik direncinin artması, özellikle klaritromisin gibi yaygın kullanılan antibiyotiklerin etkinliğini azaltmakta ve alternatif tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmektedir. Bu bağlamda rifabutin bazlı tedavi rejimleri, direnç gelişmiş olgularda potansiyel kurtarma stratejileri arasında yer almaktadır. Bu tez çalışmasında, ansamisin grubunda yer alan bir antibiyotik olan Rifabutin'in mide kanseri hücre hatlarındaki antikanser potansiyeli, antimitotik ajanlar olan docetaxel ve kolşisin ile karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. Bu kapsamda, AGS ve SNU-1 mide kanseri hücre hatları kullanılarak hücre canlılığı MTT testi ile analiz edildi ve ajanların doza bağlı sitotoksik etkileri incelendi. Ayrıca rifabutin, docetaxel ve kolşisin'in olası moleküler hedefleri ve etki mekanizmaları in silico analizlerle değerlendirildi. Elde edilen sonuçlar, rifabutin'in her iki hücre hattında da doza bağlı olarak hücre canlılığını anlamlı düzeyde azalttığını, etkinliğin AGS hücrelerinde daha düşük konsantrasyonlarda belirginleştiğini ortaya koydu. Docetaxel ve kolşisin'in ise her iki hücre hattında nanomolar düzeylerde anlamlı sitotoksik etki gösterdiği saptandı. Ajanların moleküler etkilerini değerlendirmek amacıyla kantitatif gerçek zamanlı PCR (qRT-PCR) analizleri gerçekleştirilerek hücre döngüsü kontrolü, DNA hasarı yanıtı ve tümör progresyonu ile ilişkili genlerin ekspresyon düzeyleri incelendi. Elde edilen sonuçlar, özellikle CDK1, CHK1, PARP1, COX-2, VEGF ve LC3B gibi genlerin ekspresyon düzeylerinde anlamlı değişiklikler meydana geldiğini gösterdi. Bu değişiklikler, rifabutin ve antimitotik ajanların hücre döngüsünün düzenlenmesi, DNA hasarı yanıtı, apoptoz ve otofaji ile ilişkili moleküler yolakları etkileyebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca gerçekleştirilen in silico biyoinformatik analizler, rifabutin, dosetaksel ve kolşisinin hücre döngüsü kontrolü, mikrotübül dinamikleri, DNA hasarı yanıtı ve ilaç direnci ile ilişkili moleküler ağlar üzerinde etkili olabilecek potansiyel hedef proteinlere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Protein-protein etkileşim ağları ve yolak zenginleştirme analizleri, bu ajanların kanser progresyonunda rol oynayan çeşitli biyolojik süreçleri modüle edebileceğini göstermiştir. Sonuç olarak, bu çalışma rifabutin'in mide kanserinde ilaç yeniden konumlandırma kapsamında değerlendirilmesi gereken bir aday olduğunu göstermekte; ancak klinik potansiyelinin netleştirilebilmesi için ileri moleküler, fonksiyonel ve kombinasyon temelli çalışmaların gerekli olduğunu düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer is among the leading causes of mortality in both low- and high-income countries and, according to data from the World Health Organization, represents one of the primary causes of death before the age of 70 in many countries. On a global scale, a substantial proportion of the cancer burden is attributed to lung, breast, colorectal, prostate, gastric, and liver cancers, and among these, gastric cancer stands out as one of the most common causes of cancer-related mortality. The development of gastric cancer is influenced by environmental and individual risk factors such as dietary habits characterized by high salt and fat intake, Helicobacter pylori infection, genetic predisposition, and tobacco use. Currently, the increasing prevalence of antibiotic resistance in therapies targeting H. pylori eradication, particularly the reduced effectiveness of commonly used antibiotics such as clarithromycin, has brought alternative therapeutic approaches to the forefront. In this context, rifabutin-based treatment regimens have emerged as potential rescue strategies in cases with developed resistance. In this thesis study, the anticancer potential of rifabutin, an antibiotic belonging to the ansamycin group, in gastric cancer cell lines was comparatively evaluated with the antimitotic agents docetaxel and colchicine. For this purpose, AGS and SNU-1 gastric cancer cell lines were used, and cell viability was analyzed using the MTT assay to investigate the dose-dependent cytotoxic effects of the agents. In addition, the potential molecular targets and mechanisms of action of rifabutin, docetaxel, and colchicine were evaluated through in silico analyses. The obtained results demonstrated that rifabutin significantly reduced cell viability in both cell lines in a dose-dependent manner, with the effect becoming more pronounced at lower concentrations in AGS cells. Docetaxel and colchicine were found to exhibit significant cytotoxic effects in both cell lines at nanomolar concentrations. To evaluate the molecular effects of the agents, quantitative real-time PCR (qRT-PCR) analyses were performed, and the expression levels of genes associated with cell cycle regulation, DNA damage response, and tumor progression were examined. The results indicated significant alterations in the expression levels of genes such as CDK1, CHK1, PARP1, COX-2, VEGF, and LC3B. These changes suggest that rifabutin and antimitotic agents may influence molecular pathways related to cell cycle regulation, DNA damage response, apoptosis, and autophagy. Furthermore, in silico bioinformatics analyses revealed that rifabutin, docetaxel, and colchicine possess potential target proteins involved in molecular networks associated with cell cycle control, microtubule dynamics, DNA damage response, and drug resistance. Protein–protein interaction networks and pathway enrichment analyses indicated that these agents may modulate various biological processes involved in cancer progression. In conclusion, this study suggests that rifabutin represents a candidate that should be considered within the scope of drug repositioning in gastric cancer; however, further molecular, functional, and combination-based studies are required to clarify its clinical potential.
Benzer Tezler
- Mide kanserinde palyatif ve adjuvant amaçlı kemoterapilerin etkinliği
Başlık çevirisi yok
HANDAN KARAOĞUZ
- Mide kanserinde gastrit, helicobacter pylori, intestinal metaplazi
Gastritis, helicobacter pylori, intestinal metaplasia in gastric cancer
ZAFER AKÇALI
- Mide kanserinde helicobacter pylori infeksiyonu ve p53 gen mutasyonu
Başlık çevirisi yok
ZEKİ KARASU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıEge Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ULUS SALİH AKARCA
- Mide kanserinde serum retinol beta karoten çinko, bakır ve Cu/Zn değerleri
Serum retinol, beta-carotene, zinc, copper and Cu/Zn ratio levels in patients with stomach cancer
NESRİN UZUNOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1999
BiyokimyaAnkara ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KADİRHAN SUNGUROĞLU
- Mide kanserinde serumda tümör belirleyiciler, E-Caderin düzeylerinin ve c-myc, p53, c-erbB2 boyanmasının tanı ve prognozdaki önemi
Prognostic significance of serum levels of tumour markers, E-cadherin and tissue expresion of the c-myc, p53, c-erbB2 gastric carcinoma
IŞILAY NADİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1999
GastroenterolojiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NECATİ ÖRMECİ